2024년에 쓰이고 있는 인슐린 테크놀로지 (1)

2024년에 쓰이고 있는 인슐린 테크놀로지 (1)

> 인슐린 유사체 (Analog)란?

최초에는 사람 이자나 동물 이자에서 인슐린을 추출해서 사용했으나 지금은 인슐린의 아미노산 서열 그대로 사용하지 않고 조금씩 구조를 변형해 인슐린과 같은 효과를 내지만 정확히는 사람 인슐린은 아닌 그런 합성 단백질을 의약품으로 사용하고 있는 것입니다. 

위가 속효성 인슐린 유사체들의 구조 변형이고 기본적으로 두 개의 아미노산 체인을  인슐린의 구조는 대부분 따르지만 일부분을 변형시킨 모습을 볼 수 있습니다. 이 구조들을 변형시켜 놓은 것이 그냥 사람 인슐린을 투여하는 것에 비해 빠른 이유가 있습니다. 

사람 인슐린은 자연스럽게 이량체, 그리고 육량체를 형성하려는 경향성이 있고 그 모이도록 유도하는 구조가 인슐린 A 체인, B 체인 중 B체인의 전반적인 구조와 관련이 있습니다. B체인에서는 중간에 아연과 결합하는 잔기와 양 끝에는 다른 인슐린 B 체인 반대 끝 잔기와 잡을 수 있는 형태로 구성이 되어 있습니다. 기본적으로 인슐린은 분자량이 큰 편이 아니기 때문에 피하지방층에만 넣어 주면 주변 모세혈관으로 빠르게 나갈 수 있습니다. 위 그림에 나타난 아미노산 잔기들을 조작했을 때 이량체나 육량체를 형성하는 것을 막기 때문에 분자량도 비슷하고 구조도 비슷한 인슐린들이 조직 속에서 서로 뭉치지 않고 더 빠르게 혈중으로 빠져나가게 됩니다. 이런 인슐린 유사체들을 생산할 수 있게 된 것은 생명과학 기술의 발전으로 가능해진 것인데 이 부분은 다른 포스팅에서 다루도록 하겠습니다. 

> 초속효성 (Ultra-rapid acting) 인슐린의 기술

Springer

인슐린을 주사하게 되면 피하지방층에 인슐린이 스며들게 됩니다. 사람 인슐린이라면 이량체와 조직에 있는 아연을 중심으로 육량체를 형성하게 되는데 위에 설명했듯이 속효성 인슐린들은 육량체를 형성하지 않고 커봐야 이량체 정도를 형성합니다. 따라서 굉장히 빠르게 혈중으로 빠져나가게 되는데 이를 더 빠르게 나가도록 설계한 제형들이 초속효성 제형들입니다. 

약물 구조 자체는 전혀 다른 것이 없지만 주사 용액 안에 가속제 (Accelerant)를 같이 넣어 국소적으로 혈관 확장 효과가 일어날 수 있도록 도와드리는 성분을 같이 넣어준 것입니다. 

ft. BionicWookiee

위 그래프는 다른 사용자 분이 직접 인슐린을 사용하면서 만든 데이터입니다. 룸제브를 보면 다른 속효성에 비해 피크 (효과의 단일 최고 지점)가 확연히 짧아진 것을 볼 수 있습니다. 작용 시간은 7시간 정도고 명시된 시간은 45분, 실제로 48분 정도에 피크에 도달한 것을 볼 수 있습니다. 

초속효성 인슐린에는 피아스프 (Fiasp)와 룸제브 두 가지가 있습니다. 피아스프의 가속제는 나이아신아미드 (Niacinamide)와 아르기닌으로 인슐린과 섞어놓았을 때 인슐린이 단량체로 있는 비율을 올려주기도 하고, 혈관 확장 효과가 있어서 기존에 노보래피드였던 시절보다 훨씬 더 빠른 효과를 나타낸다고 합니다.

룸제브에는 프로스타사이클린 유사체인 트레프로스티닐 (Treprostinil)과 구연산을 같이 넣어줌으로써 더 흡수를 빠르게 했습니다. 트레프로스티닐은 혈관확장제로 혈관이 확장하게 되면 혈관벽 틈이 더 넓어지기 때문에 더 많은 인슐린이 통과할 수 있고, 단량체인 형태에서 가장 잘 혈관벽틈을 통과하기 때문에 구연산을 같이 집어넣어 놓은 것이라고 볼 수 있겠습니다.             

> 중간형 인슐린의 기술 프로타민 복합

원래 프로타민과 인슐린이 섞였을 때 인슐린 방출이 지연된다는 것을 한스 크리스찬 하게돈 (Hans Christian Hagedorn)이라는 사람이 1946년도에 발견을 하게 됩니다. 주제 이탈이지만 하게돈이란 사람이 바로 노보 노디스크를 세운 사람입니다. 아직도 제대로 알려진 것은 아닙니다만 프로타민이 인슐린 육량체를 안정화 시킨 후에 육량체 끼리도 상호작용 해 이중 육량체, 삼중 육량체를 형성한다고 합니다. 아래 그림은 이 NPH 인슐린의 구조 중 하나입니다. 

ReserachGate

참고로 이런 프로타민 아연 처리된 인슐린들은 육량체를 이루고 있기 때문에 물에 녹지 않아 주사제들이지만 현탁액 형태를 띄고 있습니다. 

노보믹스30

프리믹스펜이나 NPH 인슐린 액들을 보면 다 현탁액 형태의 액체들입니다. 현탁액이기 때문에 위와 같은 백색의 구름낀듯한 액체의 성상을 볼 수 있습니다. 

휴마로그 믹스25 FDA Label

이 그래프는 이전 복합 인슐린 글에서도 언급했지만 이와 같이 믹스 인슐린을 투여하게 되면 인슐린 효과가 더 지속되는 것을 볼 수 있습니다. 이것이 프로타민과 복합한 인슐린의 효과입니다. 

> 지연형 인슐린 데테미어 (Detemir)

위와 같은 믹스 인슐린들이 있는데도 불구하고 좀 더 안정적인 지연형 인슐린 형태들이 필요했는데, 그 초창기 노력중 하나가 레버미어펜 성분인 데테미어 인슐린 (디터머, 데테머 라고도 부릅니다)입니다. 데테미어는 사람 인슐린 30번 자리에 아미노산이 오는 대신 지방산을 붙여놓은 것입니다. 

> 지연형 인슐린 글라진 (Glargine)

Nature 발췌

글라진은 마지막 잔기에 아르기닌이 추가로 붙은 형태의 인슐린입니다. 

ResearchGate

매우 특이하게도 글라진 인슐린은 육량체를 형성한다음 그 육량체가 서로 뭉칠 수 있는 경향성이 있습니다. 몸 속에서는 크리스탈까지는 형성 하지는 않지만 이런 단위체들 끼리 서로 모인 저장고를 형성합니다. 이런 저장고를 디포(depot)라 부릅니다.

EuropePMC 발췌

투여했을 때 이런 디포가 형성되고 이 디포가 서서히 녹아내리면서 인슐린이 서서히 나오게 되는 것입니다. 특이한 점은 농도에 따라 이 디포의 밀도가 달라진다는 점인데, 글라진은 밀도가 높으면 더 밀도가 높고 크리스탈에 가까운 디포를 형성하게 됩니다. 이렇게 되면 더 오랫동안 인슐린이 안정적으로 방출이 되는데 아쉽게도 국내에서는 이 U300 형태의 인슐린 글라진은 허가가되어 있지 않습니다. 하지만 관리자 입장에서는 이런 단위가 다 통일되어 있는 것에서 오는 편의성이 있긴 합니다. 

> 지연형 인슐린 디글루덱

디글루덱과 같은 경우에는 인슐린에 지방산 쐬기를 붙인 유사체로 피하지방층에 투여를 하면 피하지방층에서 형성된 인슐린 육량체들 끼리 다시 선형으로 이어진 저장고를 형성해 서서히 혈액으로 빠져 나오게 되는 식입니다.

ResearchGate 발췌

이런 디글루덱만의 특이한 형태의 디포때문에 매우 안정적이고 선형적인 인슐린 작용 효과를 볼 수 있습니다. 

트레시바 FDA label

24시간이 되도록 거의 일정한 인슐린 활성을 나타내고 그런 이유 때문에 저혈당 부작용이 다른 인슐린에 비해 상대적으로 덜하고 때문에 혈당의 고저차이가 크지 않아 당화혈색소 감량하는 효과도 더 우수하게 나타납니다. 

> 마치며 

현재로서는 사람의 자연스러운 인슐린 증감 작용들을 약으로 대체해야 할 때 이러한 속효성 인슐린, 지연형 인슐린을 가지고 최대한 유사하게 대응을 하려합니다. 아직 허가된 인슐린들은 매일 맞아야 하는 형태의 인슐린들인데, 앞으로 제품화 하려고 하는 것들 중에는 1주일 1회, 1달 1회 맞을 수 있는 형태의 초장기형 기저인슐린도 제품화 하려는 시도들이 있습니다. 이 분야는 지금은 거의 정형화 되어 있는 상황이지만 그래도 변화가 앞으로 있을 수 있어 계속해서 지켜봐야하는 부분인 것 같습니다. 

참고 문헌:

1. https://www.researchgate.net/figure/Dynamics-of-insulin-lispro-in-Humalog-and-Lyumjev-formulations-a-Injection-site_fig1_364383907
2. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-031-30023-3_16
3. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2020.573275/full
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30746556/
5. https://www.uoanbar.edu.iq/eStoreImages/Bank/22065.pdf
6. https://www.nature.com/articles/nrendo.2017.39
7. https://www.researchgate.net/figure/From-NPH-insulin-to-glargine-as-Arg-related-basal-analogs-A-Protamine-sequences-of_fig4_354055195
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27759896/#:~:text=Summary%3A%20Background%20Protamine%20(PRT),is%20common%20in%20diabetic%20patients.
9. https://europepmc.org/article/med/27593206