콜레스테롤 낮추는 약 - 스타틴 (1)

 

콜레스테롤에 대해서 좀 다뤄보려고 합니다. 사실 다른 주제에 대해서 하려고 했는데 당뇨 다음에 대사 조절 이상의 양대산맥중 콜레스테롤 다루는 것이 좀 더 맞다고 생각하여 순서를 좀 앞당겨 연재를 하려고 합니다. 저번에 렉비오주를 하면서 함께 PCSK9을 다루었어서 함께 다루면 좋겠다는 생각은 했었습니다. 

일단 콜레스테롤이란 분자로서 몸에서 상당히 많은 역할을 담당하고 있기에 필수적인 요소로 몸에서는 약 80%를 간에서 생산합니다. 섭취로 오는 콜레스테롤의 양은 사실 20%밖에 되지 않습니다. 하지만 생산을 하는 것 조차 식단으로 조절할 수 있기 때문에 식단에 대해서도 같이 생각해볼 필요가 있긴 합니다. 

콜레스테롤의 생산 과정 중 우리 몸에서 메발론산 (Mevalonate, MVA)를 만드는 것이 콜레스테롤을 만드는데 있어 속도가 가장 느린 단계로 속도 조절이 이루어지는 단계입니다. 그것도 그렇고, 메발론산이 우선 만들어져야 이후에 과정을 거쳐 콜레스테롤이 될 수 있기 때문에 이것을 만드는 효소인 HMG-CoA 환원효소 (HMG-CoA Reductase, HMGCR)를 억제하는 약물들이 나타나기 시작했습니다. 

>스타틴 계열 약물

그것은 오늘날 흔히 스타틴 (Statin)이라고 하는 약물 계열입니다. 스타틴의 기능은 아까 말했듯이 HMGCR를 억제하는 약물입니다. 이 약물은 1950년대와 60년대 사이에 몸에 콜레스테롤이 너무 많을 때 심혈관계 특히 관상동맥경화와 연관이 있다는 것이 명백해지면서 콜레스테롤을 낮추는 방법을 찾으려고 과학자들이 나서기 시작했습니다. 

 

처음에는 콜레스테롤이 생합성되는 과정을 밝히는 일이 있었고, HMG-CoA가 MVA가 되는 과정을 밝힌것은 네 명의 생화학자였는데, 이 중 두 명만이 살아서 1964년도에 노벨상을 타게 됩니다. 스타틴 계열의 약물이 나오기 이전에는 니코틴산 (니코틴과는 다른 물질)이나 콜레스티라민과 같은 콜레스테롤 흡착제들이 발견이 되어서 사용됐었습니다만 임상적인 성과를 내기 위해서는 더 획기적인 약물이 필요했던 것이었습니다. 

그 와중에 콤펙틴 (Compactin)이라는 성분을 페니실린 시트리넘 (Penicillin citrinum)이라는 청록색 곰팡이균에서 찾게 됩니다. 이 성분은 매우 강력한 HMGCR의 경쟁적 억제제로 작용했고 그 다음으로는 로바스타틴 (Lovastatin)이라는 성분을 다른 종류의 곰팡이 균인 아스퍼길러스 테레우스 (Aspergillus terreus)에서 발견합니다. 이 성분은 나중에 홍국에서 발견되는 모나콜린K (monacolin K)와 거의 유사한 것으로 나타나기도 했습니다. 로바스타틴은 개발이 되다가 콤펙틴의 잡음 때문에 잠깐 중단이 되었었는데, 일본의 콤펙틴 임상에서 고무적인 콜레스테롤 개선효과를 발표하면서 중단된 임상을 계속하여 1987년도에 로바스타틴은 미국에서 허가를 받게 됩니다. 

로바스타틴과 콤펙틴이 개발이 꾸준히 되어서 결국에는 심바스타틴, 프라바스타틴과 같은 스타틴계의 시조격인 약물들이 나타나게 됩니다. 그리고 나서도 계속해서 더 낮은 LDL 수치를 얻기 위해 많은 성분들이 나왔었습니다만, 보시는 스타틴들이 오늘날 쓰이는 스타틴 계열 약물들 중 대다수입니다. 

2014년도에 출판된 스타틴 비교표를 토대로 만든 입니다. 자료 자체는 오래됐지만 스타틴들 역시 오래된 약이어서 자료가 오래 된 점은 양해바랍니다. 스타틴은 종류에 따라서 다르지만 저강도의 경우 20-30% 정도의 %LDL-C 감량이 있고, 고강도의 스타틴은 약 56%-63% 정도의 %LDL-C 감량이 있습니다. 스타틴을 고함량으로 먹을수록 콜레스테롤 양의 합성이 많이 줄어들지만 단독성분으로 용량이 늘어나는 것에 비해 감량 비율이 비례해서 올라가는 것은 아님을 알 수 있습니다. 

국내에서는 가장 선호되는 세 가지 스타틴 종류는 아토바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴이 가장 선호되고 있고 현재는 아토바스타틴이고 최근에는 로수바스타틴도 바짝 따라오고 있습니다. 그 다음으로는 피타바스타틴입니다. 

> 스타틴의 부가적 효능

이후에는 스타틴이 여러가지 부가적인 효능과 다양한 부작용까지 있다는 부분들이 밝혀지면서 두려움의 대상이 되기도 했으나 여전히 필수적인 의약품으로 자리잡고 있습니다. 미리 말씀드리자면 의사 선생님이 스타틴 계열이 필요하다고 말씀해주시는 것이면 심혈관계 문제가 10년 내 발생할 위험이 충분히 높기 때문에 권하는 것입니다. 이런 생명과 중대한 연관이 있는 것에 대한 임상적인 근거가 상당히 있기 때문에 부작용이 걱정되더라도 실제로 문제가 있는 것이 아니라면 스타틴이 처방이 나오면 꾸준히 먹는 것이 중요합니다. 

부가적인 효능을 봤을 때에는 콜레스테롤 합성을 저해하는 경로 도중에 다른 용도로 사용되는 중간체가 있는데 이 중간체 역시 같이 생성이 저해되기 때문에 다양한 효과 (Pleiotropic effects)가 나타나는 것입니다. 특히 파르네실피로인산이나 제라닐제라닐피로인산이 단백질에 붙습니다. 이런 물질들이 단백질에 달라붙는 것을 단백질지질화라고 부르는데 이게 일어났을 때 특정 단백질들의 활성이 신호되는 것인데 이런 일들을 줄여주는 스타틴으로 인해 억제된다고 바라보면 될 것 같습니다. 

스타틴이 항산화 효과가 있다고 말하는 것은 스타틴으로 인해 Rac1과 RhoA가 생성하는 산화 물질들이 덜 생성되기 때문에 항산화 효과를 나타낸다고 합니다. 또 이런 산화 물질 생성을 억제하기 때문에 LDL의 산화 생성을 억제하고 심혈관 질환의 악화를 막는 효과가 있습니다. 

Rac1, RhoA 그리고 Cdc42의 기능 중 세포골격 조절과 세포 이동과 관련된 단백질들이 억제되면서 대식세포의 활동성이나 호중구와 같은 단핵세포의 활성화나 운동성을 저해하면서 동맥 플라크 (plaque)에서 일어나는 염증을 억제할 수 있는 효과가 있습니다. 

스타틴의 이점 중에서는 혈관 표피세포의 기능을 개선시키는데 있는데, NO 생성효소의 생성을 향상해 표피 세포에서의 NO 농도가 올라가게 됩니다. 이 NO 농도가 올라가면 혈관 확장도 유발해 국소적인 혈압으로 인한 표피 손상을 막아줄 뿐 아니라 백혈구의 부착을 저해하고, 혈소판 응집을 막아주며, 혈관 평활근 세포의 증식을 막아줍니다. 

죽상경화증이 있는 경우에는 죽상경화반이 굉장히 불안정한 경우들이 있는데 이런 경화반이 터지면서 산화기름과 염증 물질이 쏟아져나오게 된다면 그 자리에서 혈액 응집이 일어나는 현상이 나타나게 됩니다. 그렇기 때문에 이런 경화반 (plaque)를 안정화 시켜 터지지 않도록 도와주는 것이 이러한 환자에서는 절대적인 필요성이 있는 것입니다. 

위와 같은 효과들이 있어서 고지혈증이 있는 경우에 스타틴을 먹게 되는 것인데, 아쉽게도 스타틴이라는 약은 긍정적인 효과만 있는 것은 아니라는 점입니다. 그렇기 때문에 드시는 분들 중에서 위와 같은 환자군에 속해 절대적인 필요성이 있음에도 불구하고 두려움 때문에 먹기 어려워하는 경우들이 많습니다. 

> 스타틴의 부작용

스타틴은 여러 부작용이 있는 것으로 유명한데 아쉽게도 기전이 정확히 밝혀져 있지 않고 이 부작용들의 정확한 기전을 밝히고자 하는 연구를 강력하게 하고 있는지도 잘 모르겠습니다. 다만 여태껏 밝혀져 있는 부작용 중에 가장 유명한 두 가지가 스타틴 연관 근병증이고 다음은 당뇨병 유도입니다. 많은 경우에는 이런 부작용이 발생하지 않으면서 장기간 드시는 경우가 많고 일부 있다 하더라도 스타틴을 먹는 것이 더 중요한 경우들이 더 많기 때문에 실제로 할 수 있는 대응은 끊기보다는 먹는 스타틴의 용량을 줄이고 다른 약들을 추가하는 방식입니다. 

근육병증은 일반적으로 근육통, 압통, 그리고 허약감과 같은 증상이 같이 나타나고 혈중 크레아틴 카이네이스 (Creatine Kinase, CK)의 수치가 정상 상한선을 몇 배는 넘는 경우가 많습니다. 이 근육병증의 가장 심한 형태가 횡문근융해증 (Rhabdomyolysis)이고 이런 경우 혈중 CK가 40배 이상 넘는 경우가 많고, 실질적으로 근육이 녹아 혈중으로 마이오글로빈 (Myoglobin)을 내보내게 됩니다. 이런 일이 발생하면 신장에 중대한 문제를 일으킬 가능성이 있는데 증상이 심한 경우 응급 상황일 가능성이 있으므로 빠르게 응급실에 내원을 해야 합니다. 전임상 연구에서는 스타틴이 미토콘드리아 기능에 영향을 미치며 지질이 세포 내 쌓이게 하는 문제가 있었다는 보고가 있습니다. 당뇨 역시 잘 알려진 부작용 중 하나인데, 이미 당뇨 전단계인 환자들이 더 빠르게 당뇨로 진행한다는 임상 결과 보고가 있습니다. 이 부분 역시 정확한 기전이 알려져 있지 않다고 합니다.

> 마치며 

스타틴은 위와 같은 부작용에도 불구하고 심혈관질환의 위험이 있을 때 아직까지는 대체가 없는 의약품입니다. 먹음으로써 이득이 그만큼 절대적이라는 뜻입니다. 그럼에도 이런 부작용을 어떻게 극복할지에 대해서 의료계에서 아무런 걱정이 없는 것은 아니기 때문에 앞으로 치료 지침이 어떻게 바뀔지는 두고봐야 하는 것 같습니다. 

또 스타틴은 상호작용이 꽤 있는 약물군인데 이는 다른 글에서 다뤄보도록 하겠습니다. 

참고 문헌: 

1. https://www.nature.com/articles/s41392-022-01125-5
2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10892910/
3. https://www.health.harvard.edu/heart-health/how-its-made-cholesterol-production-in-your-body
4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3108295/
5. https://compendiumapp.com/post_oJoAji-gm
6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10892755/#sec2-pharmaceutics-16-00214