고혈압약 정리 - 칼슘 채널 차단제 (4)

이전에 적고 있었던 혈압약 정리하는 시리즈에서 칼슘 채널 차단제 (CCB)에 관해서 다시 또 이어서 정리를 해보려고 합니다. (드디어 했습니다... 너무 오래 걸렸습니다...)

국내에서는 단일 요법을 제외하고 2제 요법 그 이상부터는 CCB가 가장 흔하게 사용되고 있습니다. 적극적으로 사용을 추천하는 고혈압의 형태로 보면 노인 고혈압, 수축기 단독 고혈압, 그리고 협심증이 있는 경우입니다. 

배경 설명

칼슘 채널 차단제 (Calcium Channel Blocker, CCB)들은 크게 두 종류가 있습니다. 

위 그림을 참조하면 빨간 동그라미로 되어 있는 부분이 공통적으로 있는 약들이 있습니다. 따로 떼어 보면 아래와 같습니다. 

이 구조를 디하이드로피리딘 (Dihydropyridine, DHP)라 부르는데, 이 구조가 있는 CCB를 DHP 계열로 구분이 되고, 이 구조가 없으면 비DHP (nDHP) 계열로 구분이 됩니다. 또 이렇게 구분 하는 이유는 DHP 계열이 갖는 특성과 아닌 CCB 간의 특성이 차이가 나기 때문에 이런 분류를 갖게 되기도 한 것입니다. 

CCB들을 분류는 했지만, 이런 CCB들을 복용했을 때 일어나는 일들을 이해하기 위해선 어떤 부분들이 이 약들에 반응하는 가를 알아볼 필요가 있습니다. 지금까지 알아낸 칼슘 채널들의 종류에는 6가지가 있습니다. 종류의 분류에는 T, L, N, P, Q, R이 있는데 혈압과 관련되어서는 L, N, T 이 세가지가 가장 큰 연관이 있습니다. 위치를 놓고 보면 신경계에서는 N, P, Q, R이 많고, 심장에는 L, T가 대부분입니다. 따라서 L, N, T 이 세 가지 칼슘 채널 종류가 일반적으로 혈압과 관련된 CCB들의 타겟이 되는 것입니다. 

이런 배경을 알 때, 씨베리움 (Flunarizine) 같이 CCB로 구분이 되지만 혈압약으로 쓰이지 않고 편두통 예방이나 전정계통 어지럼증에 쓰이는 CCB들이 있는 것입니다. L, N, T와 무관한 채널의 칼슘 채널에 작용이 되면 심혈관계와 무관한 효과가 있을 수 있는 것입니다. 또 번외로 언급하자면 베라파밀도 군발성 두통 예방에 사용되기도 하는 것 처럼 CCB는 심혈관계 외에 영향을 많이 끼치는 편이라 생각이 듭니다. 

 약물 종류

아주 잘 적혀진 CCB 약물 리뷰 (7)를 찾아서 참고를 했습니다. 

흔히 보이는 헤르벤 (Diltiazem)과 같은 경우 벤조티아제핀 (Benzothiazepine, BTZ, 그림에는 Benzodiazepine이라고 적혀있는데 오타인 것 같습니다) 계통의 약이고 말초 혈관보다는 관상 동맥에 선택성이 높아서 특히 관상동맥 혈관경련수축 (Coronary Vasospasm)과 같은 이형형 협심증 환자들에 선호가 된다고 기술이 되어 있습니다. 그냥 협심증 환자에도 아주 많이 사용되고 있는 것 같습니다. 완전히 DHP 성향도 아니고 완전히 베라파밀과 같지도 않아서 중간 특성이 있다 정도로 기술하고 있습니다. 반면에 이솝틴 (Verapamil)과 같은 경우 페닐알킬아민 (PAA) 계열로 심장 선택성이 높은 약입니다. 하지만 심장 선택성이 높으면서 박동성, 수축성, AV 전도를 낮춰주는 역할을 하기 때문에 심방부정맥에도 사용이 되고 혈압약으로도 사용할 수 있습니다. 다만 이런 복합적인 효과 때문에 일반적으로 단순 혈압에 사용이 선호되지 않을 뿐이라는게 제 생각입니다. 

반면 DHP 계열 CCB들은 강력한 혈압 강하 효과를 나타내는 것이 특징이라고 언급하고 있습니다. 베타 블로커, RAS 블로커, 이뇨제들과 비교했을 때 보다 혈압강하 효과가 강했고 코크란 (Cochrane) 리뷰에서 24시간동안 비교적 일정한 혈압강하 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 암로디핀이 반감기가 35-50시간인게 생각해보니까 매일 먹는 약 치고는 꽤 긴 시간임을 알 수 있습니다. 

혈압에 작용하는 대표적인 칼슘 채널 타입이 L, N, T라는 언급을 했었습니다. 이런 특성 차이 때문에 DHP-CCB 간에서도 미묘하게 다르게 쓰이고 있는 것 같습니다. 

초창기 DHP-CCB는 말단 부종이 문제가 됐는데, 말단 부종이 되는 원인을 들여다 보면 너무 강력하지만 짧게 지속되는 혈관 확장성능 때문에 가해지는 혈관의 부담이 오히려 원인이 된다는 언급이 있습니다. 그래서 니페디핀과 같이 먼저 나온 DHP-CCP가 부종 관련 부작용이 가장 높고, 지용성이 높은 레카르니디핀이나 라시디핀은 훨씬 낮게 나타나는 임상 실험이 있었습니다. 

또 신장 기능 보호를 하는 역할도 CCB들이 할 수 있는데, 주로 ARB/CCB를 많이 사용한다고 합니다. 단순 L형 CCB들은 사구체압을 높이기 때문에 신장 부담을 높이는 반면 L/N, L/T 복합 CCB들은 사구체압력을 감소시키고 사구체 미세 순환을 개선시켜 단백뇨 감소시키는 것과 신장 기능에 개선을 추가적인 혈압 감소 효과가 없는데도 불구하고 볼 수 있었다고 합니다. 특히 일부 문헌에서는 레카르니디핀은 ACEi에 준하는 신장 보호 효과가 있는 것 같다고 했습니다. 현재로서는 암로디핀과 ARB 복합 약물들이 가장 많이 사용되고 있지만 시간이 지났을때 신부전 환자들에 쓰이는 CCB 종류가 조금씩 바뀔 수 있겠다는 생각이 듭니다. 

정리 및 몇가지 포인트

1	DHP	전통적으로는 L type CCB이나 L/N, L/T 복합 CCB인 경우 많음.  이 계통은 약마다 좀 고유한 부분들이 있음. DHP-CCB는 다른 혈압강하제에 비해 혈압강하능이 높음. 암로디핀의 경우 수축기 혈압의 오차범위가 타 혈압약에 비해 낮음. 따라서 혈관 관련 사건이 다른 약에 비해 적음.  빈맥 부정맥, HFrEF III/IV 등급, 기 존재하는 심한 부종 환자에서는 조심스럽게 사용되어야 함.
	nDHP	심장 선택성이 높아 빈맥에 유용하나 서맥이나 HFrEF인 경우는 주의를 해야 함.  고등급 SA or AV block, HFrEF, 서맥의 경우 금기에 해당. 변비가 심한 사람들에게는 조심스럽게 사용해야 함.
2	CCB 전반	HMOD (고혈압에 의한 장기손상)을 예방하는 효과, HMOD의 특징 중 하나는 동맥 경도를 악화시키는 요인임.

참고자료: 

1. https://www.medifonews.com/news/article.html?no=116999
2. 권오경, “칼슘통로 차단제”, 카톨릭대학의학부 마취과학교실, 1992
3. https://www.koreanhypertension.org/reference/guide?mode=read&idno=10178
4. https://dmd.aspetjournals.org/content/28/2/125/tab-figures-data
5. https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acschemneuro.7b00415?ref=article_openPDF
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8945986/
7. https://www.e-jcpp.org/journal/view.php?number=79