탈리도마이드 계열 항암제 공부

약의 역사, 탈리도마이드의 몰락

사실 전문 지식이 있는 분들이나 좀 관심이 있으신 분들은은 다 아는 이야기입니다. 탈리도마이드는 개발이 되고나서 1950년대에 진정 수면제로 발매가 된 것으로 유명한 약입니다. 이때 입덧에 효과가 있다고 해서 임산부 사이에 널리 사용됐었는데 문제는 이 약이 기형성 (Teratogenicity)이 있다는 것이 발매된 이후 한참 뒤에 알려진 것입니다. 이때 이 사실을 알리고 나서 1961년도에 와서는 판매 금지가 되었었습니다. 

탈리도마이드로 인한 단지증 아이

탈리도마이드의 부작용으로 인해 단지증인 아이입니다. 이 시기에 약 2만명의 단지증 아이와 셀 수도 없이 많은 사산아들이 생겼었습니다. 이 약물과 이 사건이 지금 우리가 알고 있는 의약품의 심사, 허가 제도를 만들어놓은 장본인입니다. 

카이랄 중심의 수소가 산성이기 때문에 R, S간 교환이 쉽게 이루어짐

탈리도마이드는 거울상의 화합물로 R형은 졸음을 유발하고 S는 TNF-ɑ의 분비를 억제하지만 이걸 구분하는 것은 의미가 없는 것이 체내에서는 거울상 간 서로 빠르게 전환이 되기 때문입니다.  

탈리도마이드의 귀환

2000년대에 들어서는 탈리도마이드를 필두를 해 유사체인 레날리도마이드 (현, 레블리미드)가 항암 효과가 있다는 것이 알려지면서 많은 이들의 연구 주제가 됐었습니다. 덕분에 여러 효과가 있다는 것을 알아냈습니다. 

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암세포 증식억제 및 사멸유도	종양 간질에서의 영양 공급 차단	다면 발현성 (pleiotropic) 면역 증강

탈리도마이드의 면역 증강 효과 때문에 탈리도마이드를 필두로 한 이 계통의 약물들을 이미드 (Immunomodulatory Drug, IMiD)라 불리기 시작했습니다. 엄청나게 오래 된 약이지만 탈리도마이드가 실제로 상호작용하는 단백질을 발견한 것은 2010년인데,  이때 당시 연구를 보면 E3 유비퀴틴 리가아제 세레블론 (CRBN)과 상호작용을 하여 특정 단백질들의 분해를 유도한다는 것이었습니다. 그 중 분해되는 것 하나가 면역 유도 인자에 해당하는 이카로스 (Ikaros) 계통의 단백질들도 분해하는 것이 이런 현상에 기여한다고 보는 것 같습니다. 하지만 또 역설적으로 이 계통의 약들이 면역 세포의 활성은 높여 주는 역할을 하면서 다방면으로 항암 효과를 낸다고 합니다. 

그래서 이 약들이 허가 받은 적응증의 공통점은 다발성 골수종입니다.

제품 (성분)	적응증
세엘진탈리도마이드 (Thalidomide)	중증도-중증 나성결절홍반 (ENL)의 급성 치료, 유지 요법 다발성 골수종에 덱사메타손과 병용 요법
레블리미드 (Lenalidomide)	다발성 골수종 외투세포림프종 2차 선택지 소포림프종 2차 치료제로 리툭시맙 (CD20)와 병용요법 5q 결손 동반한 골수형성이상증후군 환자 중 수혈 의존적 빈혈 환자의 치료료
포말리스트 (Pomalidomide)	레블리미드 실패 시 3차 선택지

현재로서는 탈리도마이드가 항암제와 특정 홍반 치료제로만 사용이 되고 있지만, 생리 활성 효과가 다방면으로 존재하기 때문에 적응증 확대가 기대될 수 있을 것 같습니다. 하도 많아서 그걸 좀 표로 정리해보았습니다. 

실험 중인 적응증
골수섬유화 (Myelofibrosis)	탈리도마이드의 면역 조절 효과를 염두에 두고 임상. 25개월 추적 후 28% 정도의 환자에서 지속적 반응.
골수이형성증후군 (Myelodysplastic syndrome)	탈리도마이드의 면역 조절 효과, 항혈관형성 효과를 염두에 두고 임상. 고용량이 필요로 하는데 내약성이 좋지는 않나봅니다.
발덴스트롬 거대글로불린혈증 (Waldenstrom’s Macroglobulinemia)	상당히 준수한 72% ORS 였나봅니다.

이렇게 골수종이나 백혈병 치료제로서 활발하게 연구가 되는 중이지만 이 분야에서는 또 표적항암치료제들이 치고 나가고 있어서 얼마나 도입이 될지는 미지수입니다. 

또 이런 혈관 형성과 관여하는 특성 때문에 혈관 이형성 질환과 같은 뇌동맥류 환자나 재발성 위장관 출혈의 예방에 사용해 보려는 생각을 하는 것 같습니다. 

참고로 최기성 (Teratogenicity)는 탈리도마이드가 가장 강하고, 레날리도마이드와 포말리도마이드로 갈 수록 줄어드는 경향성이 있다고 합니다. 특히 포말리도마이드와 같은 경우에는 실험을 해보지는 않았으나 거의 없을 것으로 예상을 하고 있나봅니다. 하지만 이 모든 약들은 임신예방프로그램, 약품 처방 및 불출 관리가 철저하게 이루어지고 있는 약물군이긴 합니다. 

용법 

사실 레블리미드 투약하면서 용법이 궁금해서 얘네를 공부하기 시작했는데 상당히 흥미로운 내용이 많은 것 같습니다. 

약물	적응증	용법
Thalidomide	ENL	1일 100 mg 시작, 최대 1일 400 mg
	다발성 골수종	4주 주기 기준 매일 200 mg D1-4, 9-12, 17-20에 덱사메타손 40 mg 병용
Lenalidomide	다발성 골수종	4주 주기 기준 3주간 매일 25 mg 기준 첫 주기만 D1-4, 9-12, 17-20에 덱사메타손 40 mg 병용 그 다음 주기부터 D1-4만 덱사메타손 40 mg  그리고 혈액세포 수치에 따라서 감량표가 엄청 복잡하게 있습니다.
Pomalidomide	다발성 골수종	3주 주기 기준으로 2주간 매일 4 mg가 기준 1-8주기와 그 이후 복용표가 다른데 1-8주기 기준 D1,4,8,11 보르테조밉 투여 D1,2,4,5,8,9,11,12는 덱사메타손 20 mg 투여 그 이후 주기에서는 포말리도마이드 2주 유지 D1, 8만 보르테조밉 D1,2,8,9만 덱사메타손 20 mg 감량표에 따라서 감량

마치며

이렇듯 탈리도마이드는 앞으로 적응증 확대가 될 수도 있는 약물로 아직도 연구가 활발히 되고 있습니다. 역사 때문에 아주 엄격하게 통제가 되고 있는 성분이라 얼마나 확대가 될 수 있을지는 미지수이지만 활용도가 높은 성분인 것은 확실한 것 같습니다. 

참고 문헌:

1. https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=2024566
2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3573415/#:~:text=An%20estimated%2010%2C000%20infants%20were,in%20the%20drug%20regulation%20process.
3. https://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=96297
4. https://www.whosaeng.com/136777
5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3573415/#:~:text=An%20estimated%2010%2C000%20infants%20were,in%20the%20drug%20regulation%20process.
6. https://www.news1.kr/bio/pharmaceutical-bio/4970726