우리나라 최초 siRNA 의약품, 렉비오

*이 글은 카페에 제가 쓴 글을 다시 조금 더 살을 붙이고, 누구나 읽어볼만큼 고쳐서 개인 블로그에 게시를 하는 것입니다. 

렉비오라는 약을 가져와 보았습니다. 최근 데일리팜에서 기사도 나고 관심이 생겨 연구를 좀 해보았습니다. 최초라는 의미기도 하고, 미국에서는 조금 더 활발하게 siRNA 계열 의약품들이 허가가 나오고 있는 실정이라 공부를 좀 더 열심히 해 볼 예정입니다. 

기본 정보

렉비오는 국내에서는 최초로 siRNA 치료제, 콜레스테롤 계열 의약품에서도 최초지만 최초의 siRNA 치료제는 아닙니다. 

투여 정보

약 투여는 최초에만 3개월 간격으로 총 2번 맞고, 그 뒤로는 6개월에 한번 맞도록 되어 있는 약입니다.

약의 작용 기전

기전상 PCSK9의 분비를 줄여주는 RNAi 메커니즘의 siRNA 약품입니다. PCSK9가 고지혈증에서 중요한 이유는 LDL 수용체와 LDL을 조절하는데 관여하는 내분비 단백질이라고 볼 수 있습니다. 간 세포에서 분비가 되고, 간세포의 LDL 수용체, 그리고 LDL 생성을 촉진하도록 조절 하는 역할을 한다고 합니다.

이 단백질의 역할을 실험할 때 이 단백질이 더 많이 분비되는 돌연변이를 일으킨 경우가 있는 환자분들의 경우 고지혈증이 실제로 쉽게 발생한다고 합니다. 그리고 PCSK9의 소실 돌연변이가 있는 경우 실제로 LDL이 낮고, 콜레스테롤로 인한 질환 발생이 드물다고 합니다. 이렇게 더 큰 효과를 내도록 일어난 돌연변이는 기능획득변이 (Gain of function mutation), 더 작은 효과가 나타나는 돌연변이는 기능상실변이 (Loss of function mutation)이라 말합니다. 

경쟁약과의 비교

지금도 약국에서 레파타(에볼로쿠맙), 프랄런트(알리로쿠맙)가 약국에서 많이 나가고 이에 대한 직접적인 경쟁약물이라고 볼 수도 있겠습니다. 레파타와 프랄런트는 PCSK9에 달라 붙어 작용을 막는 항체의약품입니다. 

레파타의 경우 2주에 한번 140 mg 투여 또는 1달 1회 420 mg를 하고 자가주사를 할 수 있는 제품이고 프랄런트는 2주에 한번 75 mg - 150 mg 투여를 하고, 숙련자들은 자가 주사를 하는 반면 렉비오는 같은 피하지방 주사이나 전문가가 투여하도록 할 방침인가봅니다. 

아직 이들은 대체적으로 단독으로 쓰이지 않고 스타틴에도 부족하면 추가로 쓰이는 약입니다. 

siRNA의 전달체

렉비오 약의 전달체는 siRNA가 N-아세틸갈락토오스 (GalNAc)이라는 분자에 컨쥬게이션 되어 있는 형태입니다. siRNA가 이런 전달체가 필요한 이유는 아무래도 거대분자이기 때문에 아무렇게나 넣게 되면 세포 내로의 전달 효율이 높지 않습니다. 어지간하면 세포 밖에서 떠 다니다가 분해될 가능성이 높은 것입니다. 

GalNAc의 정체란 위 그림에서 L96번에 기재되어 있는 분자가 RNA 서열에 붙어있는 것입니다. 

GalNAc-siRNA Conjugate가 세포 내로 들어가는 과정

위의 그림을 보면 이 GalNAc이라는 것은 간세포에서 이 분자를 인식하는 세포막단백질이 있습니다. 이 때문에 GalNAc 전달체를 사용하는 RNA 제품은 간세포에 주로 들어가게 되고, 세포 내 엔도좀으로 들어가 GalNAc과 가수분해 되면서 세포질 내로 빠져나오는 원리입니다. 그리고는 RNAi 작용을 통해 해당 RNA가 만들어지지 않기 때문에 약효가 나타나게 되는 원리입니다. 

효능

직접 비교 임상을 한 것은 아니지만 개별 임상의 경우 레파타가 LDL 48.5에서 61% 감소를 기록했고, 렉비오는 환자군에 따라 조금씩 다르지만 -40에서 -51% 정도의 효능을 갖고 있다고 나타났습니다. 이를 놓고 봤을때 레파타가 번거롭지만 조금 더 강력한 약물이라고 볼 수 있습니다. 하지만 렉비오, 레파타 모두 복약 순응 최대치의 스타틴 요법을 하는 환자군에서 추가 LDL 감량이기 때문에 모두 대단한 혈중 LDL 수치의 개선입니다. 

가격

아직 현재로서는 확정은 아니지만 1회 투여 비용이 150 만원 정도로 예상한다고 합니다. 레파타 2주 1회 140 mg 투여 했을 때 한달 약 28만원정도 소요 된다고 보았을 때 가격적인 측면에서는 조금 더 저렴하다고 볼 수 있을 것 같습니다. 

기타

개인적인 사족으로는 6개월에 한번 투여가 매우 큰 메릿인 것같습니다. 일반적으로 경구약 180일치 처방을 하는 경우 진료 한번 보고, 약 맞고, 처방전 받아가는 식으로 주기가 딱 맞아 떨어지는게 생각보다 선호도가 높은 약이 될 수 있을 것 같네요. 레파타가 더 큰 효능 때문에 필요한 경우가 있을 것 같아 완전 설 자리를 잃을 것 같지는 않지만 앞으로 누가 경쟁 우위에 설지는 좀 지켜볼 필요가 있겠습니다. 

출처:

1. https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=330289&sch_cate=D
2. https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1065539