전립선 비대증 가이드라인과 복약 관련 공부

※주의: 최대한 그 사진을 제한했지만 여전히 전립선 관련 사진이 들어있어 혐오스러울 수 있습니다. 

이 글은 카페에 제가 게재한 글을 재가공해서 

동료 약사님이랑 대화를 하다가 미국비뇨기과학회 (American Urological Association, AUA)의 가이드라인을 열어봤는데 BPH 가이드라인이 생각보다 어렵다는 것을 깨닫고 다시 한번 공부를 해봐야겠다 생각을 해서 적어봅니다. AUA 가이드라인은 2023년도에 마지막으로 개정이 되어서 개정이 된지 좀 됐지만 그래도 복습하는 차원에서 이렇게 공부하게 되네요. 국내에서도 2015년도에 발행된 진료지침안이 있지만, 개정된지 너무 오래되어서 참고만 하고 넘어가려고 합니다. 

병리학적 특징과 명칭, 증상

전립선 비대증의 특징은 

1. 40세 이상의 환자
2. 알파 교감신경의 민감성이 전립선 요로와 전립선 상부 평활근에서 높아져 있는 상태 
3. 전립선의 만성 염증

하부 요로 증상 (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS)이라고 보통 교과서에 나오는 통칭이 있습니다. 이는 잔뇨감과 소변이 나오지 않는 증상으로 총칭되는 폐쇄성 소변 증상과 절박뇨나 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상들을 총칭하고 있습니다. 개인적으로 여태껏 복약지도를 할 때에는 LUTS와 같은 총칭 보다는 소변 불편감 (소변 보실 때 있을 수 있는 불편감)과 과민성 방광으로 나눠서 복약지도를 했었습니다. 그런데 가끔 못 알아들으시는 경우가 있어서 좀 공부해 볼 필요가 있을 것 같더군요. 

소변의 잔뇨감, 중간 중간에 끊김, 약학 소변 줄기, 불완전한 배뇨, 배뇨 후 요점적 (소변 본 후 흐르는 등의 증상) 등이 요로 (Urethra)의 폐쇄로 인해 생기는 증상입니다. 

폐쇄성 증상이 심화되면 빈뇨, 야뇨증, 절박감과 절박뇨 등의 증상이 나타나는데 그 이유가 크게 두 가지라 볼 수 있습니다. 하나는 지속적으로 배뇨가 되질 않아 남아 있는 뇨가 지속적으로 방광벽을 자극하면서 나타나고, 다음 하나는 지속적으로 비대해지는 전립선이 방광벽을 압박 하기 때문에 자극이 일어나는 것입니다. 

그래서 크게 두 가지 종류의 증상이 있는 것이고 분류 하자면 폐쇄성 증상과 자극성 증상으로 볼 수 있네요. 개인적으로 폐쇄성 증상을 말할 때 저는 환자 분들에게 “소변 보실 때 느끼실 수 있는 불편감”이라고 설명을 하고, 자극성 증상은 “과민성 방광”이라 설명 했었습니다. 

알파 블로커

알파 블로커는 BPH 초반서부터 권장이 된다고 AUA에서는 권고 하고 있습니다. 

여기서 알파 블로커란?

교감 신경계의 수용체의 일종이다. 교감 신경에는 크게 알파 교감 수용체와 베타 교감 수용체가 있고, 그 아류가 알파1, 알파2, 베타1, 베타2, 베타3 이렇게 알려져 있다. 교감 수용체는 그 종류와 위치에 따라서 효과가 다 다르기 때문에 다른 위치에서는 여기서 소개하는 효과와는 다를 수 있다는 점을 염두해 둬야 합니다. 

일반적으로 약효 자체는 비선택적인 독사조신과 테라조신 계통 약물들이 조금 더 세다고 알려져 있긴 하나 유의미한 차이를 나타내지는 않는다고 합니다. 따라서 효과가 부족한 경우 약을 바꾸는 것 보다는 다른 종류의 약물을 추가하는 식으로 나간다고 합니다. AUA 가이드라인에서는 딱히 언급은 없지만 외에 부작용이나 부가적인 효과를 고려하여 약재를 선택하는 것인 것 같습니다. 

결국 이런 알파 블로커들의 효능의 핵심 목표는 최대요속 (Maximum [urine] flow)를 증가시키는데 있는 것입니다. 그런 의미에서 그냥 이런 약재를 설명할 때에는 배뇨를 더 잘 하게 해드리는 약, 배뇨를 도와드리는 약이라고도 해도 무방할 것 같다는 생각이 들었습니다. 

독사조신이나 테라조신 같은 경우 혈압약으로도 쓰일정도로 혈압 강하 효과가 강해서 이미 기존 혈압약으로 적절하게 관리되고 있는 사람들에게는 잘 쓰이지 않는 것 같습니다. 그렇지만 또 혈압이 관리되지 않으면서 전립선 비대증과 동반 질환이 있는 경우에는 오히려 선호 되는 약물 선택일 수 있을 것 같습니다. 

알푸조신은 비선택적인 약품으로 분류되기는 하나 독사조신, 테라조신에 비하면 조금 더 선택적인 효과가 있기 때문에 비교적 자유롭게 쓰이는 것 같습니다. 

알파 수용체의 위치들을 보면 방광과 전립선에는 주로 알파 1A와 1D 수용체가 있고, 방광에서 요도로  나오는 그 목부분과 연관된 수용체는 또 1D와 관련이 있습니다. 

국내에서 가장 처방량이 높은 것은 아무래도 하루날D (가장 흔히 나가는 약)를 필두로 하는 탐슐로신인데, 선택성도 17배 정도 높으면서 임상적인 연구가 아주 많이 되어 있어서 그런 것 같습니다. 약 자체로 놓고 보면 알파1A와 알파1D에 대한 선택성이 높은 약입니다.

여기서 약물의 선택성에 대해 간략하게 설명하자면, 교감 수용체와 같은 경우를 예를 들었을 때 알파 수용체나 베타 수용체이던 간 교감 신경 전달 물질인 에피네프린, 노르에피네프린에는 반응하지만 실제 수용체 모양은 미묘하게 달라서 약물에 따라 특정 수용체에만 붙는 경향성을 말합니다. 이런 경우 특정 수용체에만 붙어서 특정 효과를 나타내게 하는 분자 구조를 발견했을 때 쓰임새가 있을 수 있고, 여기서 소개하는 약들은 다 이런 선택성이 있어서 더 선호 되는 경향성이 있다고 보시면 되겠습니다. 

플리바스 (Naftopidil)는 1D의 선택성이 1A보다 높다고 하며 이 이유 때문에 다른 알파 블로커에 비해 자극성 증상을 개선하는데 조금 더 도움이 된다고 합니다. 이유인 즉슨 1D가 배뇨근에 더 많아서 1D 수용체를 더 막는 경우 방광 이완 효과가 더 많이 있을 수 있고, 절박함 개선에 조금 더 효과가 있을 수 있기 때문입니다. 다만 이 약은 일본에서 개발이 되어서 아시아 인종에만 임상을 했다는 이유로 FDA나 EMA에서는 허가가 되어 있지 않은 상황입니다. (플리바스, 플라빅스와 혼동 주의)

트루패스 (Silodosin)은 선택성이 가장 높은 약으로 알파 수용체 아류에서 1A > 1D > 1B 순으로 선택성이 있고, 1A와 같은 경우 1B에 비해 160배 이상 선택성이 높은 약입니다. 알파 1B 수용체가 혈압에 미치는 영향력이 가장 크기 때문에 다른 종류의 혈압약을 많이 먹고 있는 사람들 사이에 더 선호가 되는 약이라고 보시면 되겠습니다. 다른 약에서 기립성 저혈압으로 인한 어지럼증이나 휘청거림, 저혈압 등의 부작용을 호소하시는 경우 트루패스가 선호될 수 있겠다는 생각이 듭니다. 

저장 증상 개선제

얘네들은 IPSS를 직접적으로 개선하는 효과는 없습니다. 방광에 쌓여 지속적으로 자극을 뇨로 인한 저장성 증상을 개선하는 목적이 있습니다. 베타미가 (Mirabegron)과 같은 Beta3 agonist가 인기가 있는 이유는 항콜린성 제품들에 비해 입마름이나 변비와 같은 부작용이 덜하기 때문에 더 선호 됩니다. 또 요속이 너무 줄어있는 환자들 가운데에서는 오히려 요 배출을 저해하는 부분도 있어 근본적인 치료 부분과 좀 상반되는 경향이 있기 때문에 이런 환자들 가운데에서는 신중하게 사용해야 한다는 권고 지침이 있습니다. 

여기서 IPSS란? 

International Prostate Symptom Score의 약어로 국제적으로 인정한 전립선 비대증 증상 평가 지표다. 환자들이 설문지를 통해 증상이 얼마나 심한지 점수를 내주는 점수고, 약의 효능을 이와 같은 지표로 평가하기도 하기 때문에 보게 되는 주요 지표 중 하나입니다.

 

 

배뇨근 (Detrusor muscle)은 방광 전체를 감싸고 있는데, 수축하게 되면 방광 용적이 줄어들고 오줌을 밖으로 내보내게 됩니다. 이 근육은 전적으로 비수의근으로 교감, 부교감 신경에 의해 조절이 됩니다. 

 

 

방광벽에 가해지는 물리적, 기계적인 자극, 화학적인 자극등이 신경을 통해 감지를 하고, 중추를 통해 올라간 신호를 통해 교감 부교감 신경을 자극하게 되는 것입니다. 

베타미가 (Mirabegron)와 같이 선택적으로 베타3 교감 신경 작용제의 경우 배뇨근의 이완을 촉진하고, 방광 용적을 넓혀 기계적 자극을 덜 받게 하는 원리입니다. 베시케어, 토비애즈, 디트로판과 같은 항콜린성 과민성 방광 약도 마찬가지 원리이나 근본적으로 항콜린성이기 때문에 앞서 언급 한대로 부작용이 베타미가에 비해서 꽤 있습니다.  

5-알파 아로마테이스 억제제 (5-ARI) 

5-ARI들을 복용하면 전립선에 있는 남성 호르몬의 강력한 형태인 DHT의 농도를 줄여주기 때문에 성장 신호를 줄여주고 사멸하는 세포가 늘어나며 크기가 줄어드는 효과가 있습니다. 임상적으로 6개월에 걸쳐서 전립선 용적이 15-25% 사이 감소한다고 합니다. 특히 줄어드는 부분은 분비샘의 표피 부분으로 PSA 생성을 하는 기관에서 가장 위축이 되기 때문에 PSA는 약 50% 정도 떨어지게 됩니다. 사족인데, PSA는 전립선암을 탐지할 수 있는 혈중 지표 중 하나인데 이 약을 먹는 경우 5-ARI 복용한다는 점을 고려해 그 혈중 농도를 바라봐야 한다는 점이 있다고 합니다. 

여기서 PSA란? 

Prostate Specific Antigen이라고 전립선에서 만들고 분비하는 단백질로 전립선의 자극 정도와 그 용적에 어느정도 따라간다고 볼 수 있는 수치입니다. IPSS, 요속 

물론 5-ARI를 오랜 기간 복용해 전립선 크기가 이미 충분히 위축되어 있는 환자들에게는 크기를 줄여준다는 효과는 더 없으나 병의 진행은 막아주는 것이고, 처음 먹는 분들에게는 확실하게 전립선 크기를 줄여줄 수 있다고 말씀 드릴 수 있겠습니다. 

PDE5 억제제

양성 전립선 비대증으로 허가가 나와 있는 것은 시알리스 5 mg (Tadalafil 5 mg)가 유일합니다. 하지만 PDE5 억제제들인 이상 대부분 요속 개선에 효과가 있다고 각종 연구에서 일맥상통하는 보고가 있습니다. 

PDE5는 혈관의 평활근 뿐만이 아니라 방광벽을 이루고 있는 배뇨근 (평활근)과 요로의 평활근에도 다 존재하고 있어서 PDE5를 억제하면 알파 블로커와 다른 경로로 배뇨 관련 증상들을 개선할 수 있는 효과를 나타냅니다. 요속 개선과 잔뇨를 줄이는 것이 일차적인 치료 목적이기 때문에 매일 시알리스 5 mg 먹는 것은 소변 흐름 개선을 위함이라고 복약지도 해도 무방합니다. 

1일 1회의 타달라필 5 mg 요법이 아니라면 다 발기 부전 개선을 하기 위한 용량이라고 보시면 되겠습니다. 

 

무스카린 작용제

마지막으로는 하이네콜입니다. 부교감 신경에 전부 작용하기 때문에 방광 수축을 도와주는 역할을 합니다. 가끔 베타미가와도 같이 나오는 경우가 있는데 배뇨를 못하는 경우 오히려 지속적인 저장성 증상을 일으킬 수 있습니다. 따라서 이런 경우를 막기 위해서, 그리고 요 배출을 돕기 위해 추가할 수 있는 약이라 생각이 듭니다. 

위와 같은 환자들도 있지만 이미 TURP와 같은 전립선 절제술을 했으나 요 정체가 일어나는 경우들도 있습니다. 이런 경우에 흔히 볼 수 있는 약입니다. 

알파 블로커 순응도 관련

배뇨가 잘 되지 않는다면 배뇨 기관의 압력이 전반적으로 높아지게 되고, 신장 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 심한 경우 CKD로까지 이어질 수 있는 사안이기 때문에 이런 환자들에게 한해서 단순히 그냥 증상 개선만 하는 약이 아니라 더 심각한 병으로 이어지는 것을 막아주는 약이라고 설명하기도 했었습니다.

전립선 비대증과 발기부전

전립선이 비대해지는 것은 알파 수용체의 민감도가 올라가 있는 것이라고 배경 설명할 때 한번 언급을 한 적이 있습니다. 해면체로 이어지는 동맥은 전립선의 세동맥을 통하는데 전립선이 전반적으로 부어있어 그 세동맥에 협착이 일어나고, 알파 수용체의 민감도가 올라가 있어 혈관의 긴장도가 전반적으로 올라가 있어 더더욱 혈류가 좋지 않아 BPH에서는 흔히 발생하는 동반 질환이라 볼 수 있습니다. 그렇기 때문에 흔히 PDE5를 매일 요법을 하시는 환자들 중에서도 다른 약이 180일 나왔는데 시알리스 170알, 기타 다른 용량 해피 드럭 10알 요런식의 처방들이 흔하게 나오는 것 같습니다.

출처: 

1. DiPiro’s Pharmacotherapy
2. AUA BPH Guideline
3. https://www.semanticscholar.org/paper/Lower-urinary-tract-symptoms-current-management-in-Arianayagam-Arianayagam/ae462d53f14181e26828ac181b26e0b60f5beb9b/figure/1
4. https://austinurological.com/conditions/benign-prostatic-hyperplasia-bph/
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4549700/
6. https://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/1/54/tab-figures-data
7. https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-021-00755-6