코오롱티슈진/생명과학의 위기 (1) - 인보사, 무슨 일이 있었나?

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코오롱생명과학/코오롱티슈진의 '인보사'

안녕하세요 저번에 신약에 대해 글을 작성한 당시에 코오롱생명과학/코오롱티슈진에서 인보사의 세포주가 알던 것과 다르게 된 사건이 터졌습니다. 이에 대해 추가 글을 작성해드리겠다고 했었는데 시간이 여의치 않아서 작성을 못하고 있었네요. 

그간 한달이라는 시간이 또 흐르고 여러가지 진행사항이 있었음을 알 수 있습니다. 우선 사건의 발단은 코오롱티슈진 (이하, '코오롱티슈진')에서 인보사 2액에 해당하는 세포들이 연골세포가 아니라 'HEK-293 유래 세포'라는 것을 미FDA 당국에 알린 후에 임상대상자 모집과 투약을 일시 중지되는 임상 중지(Clinical Hold)를 받은 사실이 국내에 보고되면서 발생했습니다. 이에 식약청도 판매 및 처방 중지 명령을 내렸고 의약품관리시스템인 DUR에 처방금지조치를 취하면서 사건이 발발했습니다. 

암세포 논란

그후에 아주 많은 의혹이 난무했습니다만, 가장 먼저 논란이 된 것은 'HEK-293 유래 세포'는 암세포다라는 것입니다. 물론 HEK-293 세포는 보통 연구실에서 사용하는 무한증식 세포주이긴 합니다만 몇가지 걸리는게 있죠. 우선 HEK-293은 무한증식하도록 설정이 된 세포긴 하지만 암세포는 아닙니다. 암세포라고 정의를 하려면 다음 다섯가지 조건을 만족해야 합니다. 
(1) 무한증식 - 이 이유 때문에 암세포라는 언론의 폭격을 받은 것이나 이것만으로는 암세포로 정의하진 못합니다. 우리 몸에는 암세포는 아니지만 무한증식력이 있는 정원세포 (a.k.a. 생식줄기세포)등이 있죠. 이처럼 무한증식하는 이유때문에 그것이 암세포라고 규정하는데에는 무리가 있습니다. 왜냐하면 암세포는 다른 특징들 또한 있기 때문이죠.
(2) 혈관신생성 (Angiogenesis) - 암세포는 증식을 하는데 많은 산소가 필요해 새로운 혈관을 암세포로 오게끔 새로 생성하게 됩니다.
(3) 전이 (Metastasis) - 암세포는 탈분화를 해 조직의 특징적인 세포 형태를 잃게 되고 주변 조직을 침투해 다른 곳으로 이동하려는 경향이 생깁니다.
(4) 자가증식 (Self-sustenance in growth) - 우리 몸엔 무한 증식력이 있어도 증식신호를 받지 않으면 증식을 하지 않는 세포들이 있습니다. 하지만 암세포는 보통 세포와는 다르게 증식 신호를 자기 자신이 스스로 낼 수 있고 계속 내고 있다는 것이 특징입니다. 
(5) 증식억제저항 (Resistance to inhibition) - 무언가가 증식을 억제하는 신호가 있으면 그것에 대해 저항을 한다는 특징이 있습니다.
(6) 사멸저항성 (Resistance to apoptosis) - 원래 세포는 문제가 생기면 자살을 하도록 설계가 되어 있습니다. 하지만 암세포들은 그 자살을 하도록 하는 명령에 문제가 되어 저항을 하는 것입니다. 

위가 암세포의 특징입니다. 사실상 무한증식력만으로는 암세포로 규정하기 모호합니다. 게다가 암세포는 이런식으로 무분별 증식하면서 돌연변이를 쌓아나가고, 유전자가 크게 변형되는 현상을 일으키는 반면 HEK-293 세포는 이름이 붙여진 대로 유전형은 안정적으로 유지할 수 있는 형태의 조작세포입니다. 따라서 암세포라고 보기에는 어려울 듯 합니다만 HEK-293을 원형대로 투여를 한 경우 쥐에서 암이 유발된다는 논문들이 있습니다. 그래서 HEK-293은 여전히 연구용으로 머물고 있는데 그렇다면 인보사는 안되는 것인가? 

단도직입적으로 말하자면 확실하지 않습니다. 우선 인보사에 사용하는 2액의 세포는 'HEK-293 유래 세포'이지 'HEK-293 세포'가 아닙니다. 웃긴 말인것처럼 들리겠지만 유전자 변형을 가하면 세포들이 모두 종양원성이 생기긴 합니다. 그 이유 때문에 FDA에서 종양원성을 배제하기 위해 감마레이 처리를 권고했고, 그 권고에 따라 감마레이 처리를 했던 것이죠. 그와 더불어 임상에서도 여지까지 암에 걸렸다는 사람은 안나와서 종양원성이 있다고 보기는 힘들것 같습니다. 아무래도 이 부분은 우리나라 식약청보다는 미FDA에서 더 잘 알고 있는 전문적인 부분이기 때문에 그쪽에서 판결이 나는대로 안전성 논란은 해결이 될 듯 합니다.

개인적으로 여태껏 인보사 주사로 인해 암 걸렸다는 보고는 없는것 봐서는 안전성 논란은 없다고 봐도 무방할듯 합니다. 보통 암은 매우 오랜 기간이 지난 후에야 나타나는것이 정상이지만 이와 같이 만약에 암세포를 주입해 암이 유도된다면 나타난다면 그 효과는 몇년 단위가 아니라 거의 몇일 안에 나타나게 됩니다. 그에 비춰봤을때 안전성은 어느정도 확보가 되어 있고, 투여를 받은 환자분들께서도 안심을 하셔도 될 듯 합니다.  

비싼 진통제?

그 외에도 효능 논란이 있었죠. 진통 효능은 사실상 임상에서 입증을 했다고 보면 될 것 같습니다만 이 약의 기전상 이론적으로 연골까지 재생을 할 가능성이 있었던것은 사실입니다. 그에 대해 한국 임상에선 밝힌 바가 없게 되었고 허가 사항은 진통효과로 허가받게 되었죠. 너무 비싼 진통제를 허가해준 것 아니냐는 논란이 있습니다. 이에 대해서는 다른 포스트에서 더 언급을 하겠습니다. 

특혜를 받았다?

이 부분은 제 전문적인 분야가 아니고, 사실 특혜를 조금 받았을 수도 있다고 생각해 크게 언급을 할 생각은 없습니다. 하지만 확실한 것은 '유전자 치료제'라는 목록 안에 들어 있기 때문에 더 안전해야 하고, 더 효능이 있어야 할 이유는 없다고 생각합니다. 충분히 안전하고, 충분한 효능이 있으면서 현재 치료술이 갖고 있지 않는 장점들이 있으면 충분하다고 생각합니다. 비싼 진통제에 대해 부연글을 올릴 예정인데 이 생각에 대해 그때 좀 더 언급을 드리겠습니다. 

그리고 5월 3일 공시에 대해

미FDA에서 받은 임상재개 조건과 기재정정 관련 건이 있고 이게 현재 가장 핫한 이슈입니다.

미국 FDA에서 요구해온 Clinical Hold 해제 요구사항

공시에 나온 바와 같이 종양원성은 임상에서 밝히는 것이라고 생각하는 것입니다. 충분히 투여 횟수가 쌓인 약이고, 그 사이에 심각한 부작용의 사례가 없기 때문에 위 해제를 위한 요구 사항만 만족하면 아마 재개를 시켜줄 분위기입니다. 코오롱티슈진에서 GP2-293의 특성을 분석하고, 구성 성분이 어떻게 연골성분이라고 생각했는데 GP2-293 (HEK-293 유래세포)으로 되었는지에 대해서 밝히고, 향후 조치 사항을 포함하는 보고서 등에 대해 작성을 해주면 임상 재개를 해주겠다는 의미로 받아드리면 될 것 같습니다. 

좌측에 보면 5월 3일날 같이 뜬 기재정정에 나타난 정정후 중요사항입니다. 이것을 이해하려면 당시 우시에서 론자로 CMO를 바꾸는데 STR를 했었다는 사실이 있었다는 것을 미스비시타나베가 주장을 추가해온 것입니다. 그래서 2017년 3월에 293유래세포라는 것을 이미 인지하고 있지 않았는가에 대한 의혹이 생긴 것이고, 이게 만약 사실이라면 코오롱생명과학은 허위사실 기재로 허가를 받은 것인게 됩니다. 중대한 사안이죠. 

다만 인지하고 있지 않았을거라고 생각하는 것은 미스비시 조차도 그때 당시 몰랐었다는 것이죠. 이때 당시 배경을 조금 보면 코오롱생명과학에서 미스비시타나베에게 인보사를 라이센스아웃 (이하 'LO')를 했었습니다. 그 과정에서 미스비시타나베 입장에서는 코오롱이 우시에서 론자로 CMO를 바꿨다는 점을 꼬집어 충분한 상의 없이 바꿨다는 입장을 취하면서 계약을 해지하고 계약금 반환 사유에 해당한다는 주장을 줄곳 해왔었습니다. 이에 대해 코오롱생명과학은 그 배경에 대해 충분히 설명을 했다고 말한 것이죠. 이 부분까지는 해석의 여지라서 소송에 들어갔었습니다. 

다만 이번에 우리나라에서 293유래세포 논란에 휩싸이면서 이러한 주장이 추가된 것입니다. 그런데 이상한 것은 계약금 반환받기 위해 서류를 검토한 미스비시타나베 조차 몰랐던 것이죠. 

아마 계속해서 상황이 진행이 되겠지만, 이러한 사실을 비춰봤을때는 당시에 코오롱생명과학 조차 몰랐다는 것은 말이 되는 것 같습니다. 

마치며

시간만이 답을 알 수 있는 사안인 것 같습니다. 그 사이에 주가는 아마 더 출렁일것을 이미 예고를 하고 있고, 상당히 전문적인 내용이 난무하는 사안이라 언론조차 도움이 안되는 것 같습니다. 물론 포스트에서 코오롱을 조금 감싸는 느낌은 없지 않아 있으시겠지만, 아직 어떻게 풀릴지 아무도 모르는 상황에서 사기라고 단정짓는 분들이 너무 많아서 그렇게 작성하기도 했습니다. 다음 포스트에서는 인보사 자체에 대한 효능 논란에 대해 다루겠습니다.