지방간 치료제 전쟁 (3) - 무슨 약이 있는가? 2부

지난 시간에 일부 약들을 살펴보았지만, 그 중 일부만 살펴보게 되었었다. 이번글에서 나머지 3상 중인 약들에 대해서 살펴보려고 한다. 같은 분류법으로 이어서 속편으로 나눈 이유는 앞으로 나올 약들은 전신의 당/지방 대사 경로보다는 간 자체에 작용을 하는 약물들로 주로 이루어져 있기 때문이다. 

Thyroid Hormone Receptor-Beta (THR-β)

Madrigal Pharmaceutical에서 얻은 자료, 요약하자면 대사 활성이 늘어 전체적인 간 지방량을 줄이는 것.

THR 베타아종은 갑상선 호르몬의 여러가지 대사 작용을 통해 간의 항상성에 기여를 하는 수용체이다. 이 수용체의 작용제는 간에서 지방 대사를 개선하는 것으로 나타났다. THR-β 작용제인 Resmetirom은 2상을 끝내고 현재 두 개의 52주짜리 3상에 들어가있다. 36주 125명의 2상에서는 12주차에 기저선 대비 30% 가량의 간 지방량의 축소를 보여서 NASH 증상의 상당한 호전을 보일 수 있는 것으로 나타났다. 23년 1월 기준, 최근에 오픈라벨 3상 탑라인에서 긍정적인 결과로 도출 되어 한동안 상승이 가파른 모양새를 보였었던 Madrigal Pharmaceutics (NASDAQ: MDGL)에서 개발되고 있는 최신 신약후보다. 22년 8월에 이중가림 NASH-OUTCOMES 3상을 개시했고, 이번 임상에서 긍정적인 결과가 나오면 완전한  FDA허가를 낼만한 근거가 나올 것으로 기대하고 있다. 

Farnesoid X Receptor (FXR)

FXR은 리간드에 의해 활성화되는 개시인자로 담즙의 생성 제어에 관여하는 것은 물론, 간의 염증, 섬유화, 지방 대사, 당 대사에 영향을 미친다. Obeticholic acid는 FXR의 선택적 작용제로 현재 1968명의 F2-F3 단계에 있는 NASH 환자가 참여한 3상 임상 중이다. 18개월차 중간 분석결과를 놓고 봤을 때 최소 1단계의 섬유화 완화와 NASH의 악화가 없는 부분을 만족했으나, NASH가 개선되는 부분에 대해서는 만족하지 않았다. 추가로 가려움증, 스타틴 치료에 반응을 하는 LDL-C의 상승 등의 주요 이상반응 등이 있었다. 현재 이 성분은 Intercept Pharma (NASDAQ: ICPT)에 의해 개발이 되고 있다. 

조금 여담을 하자면, Obeticholic acid는 현재 미국에서 Ocaliva라는 상품명으로 원발성 담즙성 담관염 (Primary Billiary Cholangitis)에 이미 허가를 받은 약이다. 따라서 안전성은 상당히 보증된 약이라고 볼 수 있다. 우르사(UDCA)와 같은 적응증인 약이다. 다만 우르사는 담즙의 흐름 개선과 담즙 독성으로 인한 간세포 사멸을 제어한다면, Ocaliva는 담즙의 분비 자체를 줄여주고 흐름을 개선해주는 역할을 한다고 한다.

Stearoyl-CoA Desaturase (SCD1)

Galmed Pharmaceutical 웹사이트 기재된 논문에서 발췌한 그림 (JHEP Reports 2021)

Aramchol meglumine은 간 SCD1에 대한 부분 억제제로 2b상에서는 임상 시험에서 목표하던 지방 감소량에 도달하지 못했으나, 사후검정 (post hoc analysis)에서는 NASH의 활성이 높은 환자거나, 간경화 직전의 환자들에게서 간 조직의 개선의 조짐이 있었다. 이 효소의 역할은 전 글에 직접적으로 도식에 표시가 되지 않았지만, 간단히 설명하면 미토콘드리아의 ACC에서 지방생성을 담당하는 여러 효소 중 하나라고 생각하면 된다. 현재로서는 2단계로 설계된 3상에서 전반 부분이 완료되어 발표된 바가 있다. 157명의 오픈라벨 임상시험으로 24주, 48주, 72주에 각각 생검을 하는 그룹으로 1:1:1로 나뉘어 실험했다고 한다. 이 임상시험에서 유의미한 수준의 간 조직의 개선, 여러가지 혈액 지표의 개선이 있다고 최근 1월 초에 발표했다. 3상의 후반부는 이중가림 무작위 임상시험으로 전반부를 포함해 총 2000명을 채워서 시험한다고 한다. 후반부 계획에 대해 FDA에서 수리를 받았으나, 전략적 판단을 위해서 추가 임상진행을 정지한 상황이다. 현재 이 약은 Galmed Pharmaceutical (NASDAQ: GLMD)에 의해 개발이 되고 있는 상황이다.

Conclusion

오늘 언급한 성분들은 앞서 언급한 성분들에 비해 조금 생소한 단백질에 작용하지만, 그래도 간 기능 중 지방 생성의 핵심 축들을 담당하고 있는 단백질들이다. 오늘 언급한 약들이 정확히 언제 시장에 나올 수 있을지는 모르겠지만, 5년 안 정도의 시간 안에는 나오지 않을까 싶다. 이번 글에는 NASH 3상에 있는 약들에 대해 소개했고, 이번글 다음에는 나머지 2상에 있는 약들에 대해 다뤄볼까 생각중이다.