2022년도 FDA 신규 허가 약물 공부 (2) - 간신증후군 치료제 '털리바즈'

'간신증후군 치료제 털리바즈' 미국 FDA에서 22년 9월에 간신증후군에 허가를 획득한 약품이다. 강력한 바소프레신 호르몬 유사체로 V1 수용체에 결합해 작용을 한다. 

상품명	Terlivaz
약물명	Terlipressin
시판사	Mallinckrodt
약물 구조
한국 상품명	Glypressin (글라이프레신) 1 mg / 5 mg I.V. 주
한국 허가일	1996년 4월 3일

우리나라에서는 훼링사의 Glypressin이라는 이름으로 나온 약물이고, 주사제다. 대병원에서 아주 많이 사용되는 약품 중 하나다.

우리나라에서 허가된 시점은 1996년도인데, 미국에서는 최초로 허가가 나온게 2022년도. 그래도 그 차이를 딛고 드디어 간신증후군에 허가를 받게 된 약이다. 미국에서 여태껏 이 약의 허가를 미루어 왔던 이유는 안전성에 대한 우려였다. 이 약을 사용하는 주 적응증 (주 용도)는 ㄱ. 간신증후군 (Hepatorenal Syndrome, HRS), ㄴ. 급성 식도 정맥류 출혈 (Acute Variceal Bleeding, AVB)이다. 실제로 이 약을 사용했을 때 각종 환자군에서 간신증후군의 역전을 유도하거나, HRS와 AVB에서 사망률을 낮추는 역할을 했다는 임상 데이터가 있다. 

1. 간신증후군 (Hepatorenal Syndrome, HRS)

그래서 이 약이 쓰이는 간신증후군은 도대체 무엇인가? 간신증후군은 간 경화증이 온 사람들과 같이 간이 극도로 나빠진 사람들에게서 급격하게 신장 역시 나빠지는 현상이다. 간이 극도로 나쁘면 신장이 어떻게 나빠질까?  

1. 간 경화증(Cirrhosis)이 발생하면 간 문맥이라는 곳에 고혈압이 생긴다. 링크 걸어둔 것은 아산의료원 간 문맥에 대한 설명이다. 

출처는 https://www.daviddarling.info/encyclopedia/P/portal_vein.html

그림이 아주 좋아서 퍼왔는데, 장에서 많은 부분들이 정맥으로 이어져 있고, 그 정맥이 바로 간으로 가는 큰 정맥으로 이어지는데, 이 정맥이 바로 간 문맥이다. 문맥(Portal vein)은 분류상 정맥인데, 일반적인 체순환에서의 정맥이 아니라 장-간에서 장에서 흡수된 영향을 싯고 우리 몸에 들어가는데 처음으로 들어가는 관문이라 볼 수 있다. 사실상 장-간 일방통행 경로. 

2. 간문맥에서 고혈압은 결국엔 간에서 혈류가 제대로 이루어지지 않고 막혀있다는 소리인데, 감소된 문맥 혈류는 결국엔 혈관 확장을 유도하고 내장 혈관에 혈액이 쌓이는 결과를 낳는다. 

출처: https://healthjade.net/portal-vein/

그리고 그렇게 내장 혈관의 확장은, 오히려 나머지 체순환성 혈관들에 도는 혈액이 부족해지는 효과를 낳게 된다. 그래서 보상성으로 RAAS가 활성화 되고, 교감 신경이 활성화 된다. 

3. 그렇게 되면 심장 박동수가 증가하는 결과를 낳고, 결국에는 신동맥 수축을 일으키고 신혈류의 감소로 이어진다. 이 효과 뿐만 아니라, 간의 기능이 감소하면서 혈중 알부민 농도가 줄어들기 때문에 나트륨과 물의 저류가 발생하게 되어 부종과 복수가 차게 된다. 이러한 조건들이 급성 신부전 (Acute Kidney Injury, or AKI)와 간신증후군 (Hepatorenal Syndrome)으로 이어질 수 있는 환경을 형성한다. 

출처: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4640915/

// 이런 상황에서는 특발성 세균성 복막염 (Spontaneous Bacterial Peritonitis)의 영향을 받고 있을 확률이 높아 전신에 염증 수치가 높아져 있을 확률이 높다. 이런 요소들이 세균들을 일반적으로 존재하는 위치에서 다른 위치로 이동시키는 결과를 낳을 수 있고, 그것은 즉 원치 않는 감염으로 이어질 수 있다는 뜻이다.  

4. 이러면서 압력반사 (Baroreflex), 안지오텐신 II, 노르에피네프린, 바소프레신등에 대한 반응이 비정상이기 때문에 혈압 조절이 더더욱 힘들어진다. 이런 여러가지 결과 때문에 신혈류가 극도로 감소하는데 반면, 신장은 혈압을 70 mmHg 이상에서는 자동으로 조절되는데 현 상황에서는 그 혈압이 부족하다. 근데 동시에 교감 신경의 과활성이 신혈류의 혈압 의존도를 높혀놓기 때문에 제대로 된 혈액의 공급을 받기 어려워 진다. 

출처: https://emcrit.org/pulmcrit/renal-microvascular-hemodynamics-in-sepsis-a-new-paradigm/

알파 교감신경의 활성화와 RAAS의 지속적 활성화에 기인한 사구체수입, 수출동맥의 수축이 일어나고, 이렇게 신부전이 일어나는 것이다. 

특히 간에서 레닌(Renin)을 대사해 제거해주는데, 간이 제대로 기능을 못하니 RAAS의 활성화가 멈추질 않는다. 

2. 간신증후군 치료제, 글라이프레신/털리바즈

미국에서 허가받은 상품명 털리바즈는 어떻게 간신증후군의 치료제로서 역할을 할까? 일차적으로 바소프레신의 유사체인 털리바즈가 신장에서 레닌의 생성을 줄여주기 때문에 지속적으로 상승하는 RAAS의 활성이 증가하는 것을 막을 수 있다. 또한 바소프레신의 항이뇨 작용은 결국엔 장내 혈관을 확장하게 만들었던 것을 다시 수축하게 하는데, 수축한 혈관으로 인해 전신 혈류량을 복구시키는 효과로 이어진다. 전신 혈류량이 복구되면서 보상성 교감 활성이 낮아지고, 신혈류량 복구로 이어지면서 레닌의 필요성이 더 줄어든다. 신혈류량이 복구가 된다는 뜻은 신장의 기능이 어느정도 회복이 된다는 뜻으로 받아드려도 된다. 

3. 식도정맥류의 치료제 

이 약의 기전이 특히 확장된 장내 혈관을 수축시키는 효과가 있기 때문에 전신 순환의 혈액을 회복시키는 효과가 식도 내 출혈을 막아주는 역할도 한다. 

출처: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/15429-esophageal-varices

보면 간문맥에 연결된 장내 순환 계통은 식도에 연결된 정맥과 이어져있고, 간을 통과하지 못해 혈액이 장내 순환에 쌓이게 되면 장내 혈관들이 부풀게 된다. 결과적으로는 이런 부풀어진 혈관들이 식도 안에서 부풀어있게 되는 것이다. 

출처: https://www.sgihealth.com/patients/digestive-health-library/esophageal-varices/

내시경을 토대로 보면 저런식으로 혈관들이 튀어나온 것 처럼 보이는데, 부푼 풍선에 구멍이 나기 쉬운 것 처럼 저런 정맥도 음식이 들어가는 통로인데 터지기 쉬운 상태가 되어버린다. 

저것이 터지면 막대한 출혈이 터져나오면서 동시에 식도와 대량의 혈관으로의 통로와 노출이 되는 샘인데 이를 통해 병원균이 혈액 내로 쉽게 유입이 될 수 있는 것이고 대량 출혈과 동시에 감염으로 이어질 수 있는 상황이다. 

바소프레신이 장내 순환의 혈관을 수축시켜 출혈 부분의 압박 효과를 줌으로써 출혈부가 응고될 수 있는 상황을 만들어준다. 응고가 될 수 있으면 출혈이 멈추므로 대량 출혈 상황을 막을 수 있고, 동시에 균이 추가로 침입할 수 있는 통로를 봉쇄하기 때문에 사망 확률을 줄일 수 있다. 

5. 마치며... 

털리바즈의 약리 기전과 적응증에 대한 논리에 대해서 좀 알아본 샘이 된 것인데, 1996년부터 한국에서 쓰이던 약이 미국에서는 2022년에 허가 받은데에는 이 약의 위험성 때문이라고 한다. 다음에 이 약에 대해 포스팅을 하면 어떤 우려가 있었기 때문인지에 대해서 알아볼 예정이다.