희귀난치병 ATTR과 빈다켈정

 

 

네이버에 있는 제 포스트를 이 블로그로 옮겨왔습니다. 병원 실습 당시에 공부했던 내용을 토대로 작성했습니다. 

화이자제약, 빈다켈캡20mg

 

아무튼 본론으로 들어가보자면 올해 3월 경에 FDA에선 성분명 Tafamidis meglumine이라는 약물을 허가해줬다.

약물의 기본 정보는 아래 내용과 같다.

상품명: 빈다켈정20mg (Vyndaqel Caps. 20 mg)

판매사: 한국화이자제약

적응증: 가족성 아밀로이드성 다발신경병증 (Familial Amyloid Polyneuropathy)

약가: 141900 원/캡

참조: 아래 참고문헌 (1)

가족성 아밀로이드성 다발신경병증이란 병을 쉽게 이해하기 위해선 먼저 병의 원인과 결과를 몇단계로 쪼개서 이해하는 것이 편하다. 우선 이 병의 정확한 명칭도 아니다. 정확한 명칭은 가족성 트렌스티레틴-매개성 아밀로이드성 다발성신경병증 (Familial Transthyretin-mediated Amyloidosis Polyneuropathy, 이하 'ATTR-FAP')이다. 엄청 이름이 길어서 처음 접하는 사람들에겐 이해하기가 쉽지 않다. 하지만 이름을 쪼개서 읽어 주면 좀 더 이해하기가 쉽다.

Familial Transthyretin-mediated Amyloidosis Polyneuropathy

위에 색깔별로 나눠놓은 구간대로 나눠서 보면 조금 더 쉽다. 우선 빨간 글씨로 적혀있는 'Amyloidosis Polyneuropathy (이하 'ATTR')'를 보면, 아밀로이드혈증으로 인한 다발성신경병증이라는 소리다. 즉, 다발성신경병증이 아밀로이드가 쌓여서 생겼다는 의미. 보통 모두가 알고 있는 아밀로이드 병증은 알츠하이머 치매병이다. 아밀로이드 단백질을 분해하지 못하고 과다해져 특정 조직에 침착이 되면 대개 세포에 독성이 나타나고, 독성 때문에 염증과 괴사가 일어나며 병이 일어나는 형태의 병들이라 보면 된다. 알츠하이머와 조금 다른 점이라면 알츠하이머는 뇌라는 전신과는 다소 격리된 공간에서 만들어지기 때문에 뇌에 국소적인 병변이라 볼 수 있다면 아밀로이드혈증은 아밀로이드가 혈류를 타고

트랜스티레틴(Transthyretin, 이하 'TTR')이란 단백질은 티록신4 (T4)과 레티놀을 혈중에 운반하는 단백질로서 혈중과 척수액 (Cerebrospinal fluid)에 존재한다. 이러한 단백질들은 특정 유전자들에 결함이 있으면 잘못된 형태로 접힐 수 있고, 안좋은 경우 위와 같이 아밀로이드라는 단백질이 응집을 해 병리적 현상을 일으키는 것이다.(2) 즉 위의 초록색 글씨인 'Transthyretin-mediated'에서 알 수 있는 것은 아밀로이드 혈증의 원인은 TTR이 원인이라는 소리다. 그리고 그런 단백질을 생성하는 원인은 파란색 글씨인 'Familial'에서 가족성으로 유전이 된다는 뜻으로 이해하면 되는 것이다. 즉 이 병과 관련된 유전자가 유전이 되면 TTR이라는 단백질이 접히는 것에서 부터 문제가 생겨 혈중에 나가게 되면 아밀로이드를 생성하게 된다는 뜻이다.

이 과정을 조금 구체적으로 뜯어 보자면 아래 그림과 같다.

 

 

사진 원본:  https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17855-amyloidosis-attr

TTR이란 단백질은 우선 간에서 생성되어 4량체인 형태로 작용을 한다. 4량체인 형태로 있어야 제기능인 T4, 레티놀 운반을 할 수 있기 때문이다. 허나 ATTR인 환자들에게선 TTR의 아미노산 배열이 돌연변이에 의해 잘못되어 있어 4량체로 붙어있질 못하고 단량체로 분해된 후에 잘못 접혀진 형태로 바뀌게 된다. 그리고 이후에는 서로 응집을 하게 되어 아밀로이드 섬유를 만들어 심장이나 신경에 침착이 되고, 독성을 일으키는 것이다.(4)

결과론적으로 이렇게 쌓이게 된 아밀로이드들이 독성을 일으키게 된다. 대표적으로 병증을 일으키는 곳이 신경과 심장인데 신장에 쌓이게 되면 다발성신경병증, 심장에 쌓이게 되면 심근병증 (Myopathy)을 일으키게 되는 것이다.

 

위: Tafamidis,  https://en.wikipedia.org/wiki/Tafamidis , 아래: 티록신, T4 - 구조가 유사함을 볼 수 있다..

 

이렇게 병에 대해 열심히 설명한 이유는, 이 약이 작용하는 기전을 설명하기 위해서이다. Tafamidis라는 이 약물은 TTR에 티록신이 붙는 자리에 가서 붙으면서 TTR 분자를 안정화시키는 역할을 한다. 이로서 4량체가 단량체로 분해되는 것을 저해하는데, 4량체에서 단량체로 분해되는 과정 자체가 ATTR의 가장 핵심적인 병리 기전 중 하나이자, 가장 느린 속도 결정 단계인 과정이기도 하다. 이러한 논리들은 물론 임상실험을 통해서 나름 효능이 입증되었으니 시판이 된 것이다.

참고 문헌 (5)에 나타나있는 3상 및 연장 연구를 토대로 얻은 그래프.

신경 병증의 지표 중 하나인 NIS-LL과 근육 위축증으로 나타나는 다발신경병증을 토대로 이 약을 처음부터 복용한 자(T)와, 처음엔 대조약을 (P) 복용한 임상 대상자들을 18개월 간 3상을 통해 알게 되었고, 3상 이후에 모두 진약을 먹은 이후로 병의 진행 속도가 늦춰지는 것을 보여줬다. 거기에 더불어 일찍 먹을 수록, 진행 속도가 늦춰지기 때문에 평균적으로 진행된 정도가 낮은 것을 보여준 논문이다. 이에 따라서 국내 심평원에서도 이러한 질병이 있을 시 더욱 일찍이 먹는 것이 질병 관리에 있어 이득이 될 것이라는 판단하에 질병의 진행 단계에서 증상이 나타난 가장 초기 단계에서도 보험 급여를 인정해줬다.

아쉽게도 ATTR은 완치가 불가능한 유전병이다. 이 약을 통해서 병의 진행을 늦추는 것이 최선이다. 이 약의 가격이 어마무시하다는 것을 느낄 것이다. 1캡슐 (20mg)에 141,900원이고 우리나라 보험공단에서 인정해주는 적응증인 가족성 아밀로이드성 다발신경병증엔 평생동안 매일 1알씩 먹어야 한다. 1년 약값만 51,793,500원 (5천만원대)으로 비싸보이지만, 다행이도 희귀병으로 분류되기 때문에 환자입장에서는 자기부담금이 10%다. 따라서 환자 입장에서 부담해야 하는 금액은 연 5,179,350원이다. 얼핏 들어보면 아주 비싸보이겠지만, 사실 이 난치병의 대체 치료방법은 간 장기이식이다. 평균 환자 부담금이 수술, 입원비를 합하면 단회성으로 4~5천만원 정도 들어가고 그 후에도 매월 관리비 및 합병증 등을 걱정해야 하기 때문에 엄청나게 사회적 비용을 아껴주는 약이라고 볼 수 있다.(6) 무엇보다 간 이식은 아무나 할 수 있는게 아니라 적절한 기증자가 있어야 한다. 평균 부담금과, 모두에게 제공될 수 있는 치료제가 나타났다는데 있어서 획기적이라 볼 수 있을 것이다.

 

참고 문헌:

(1) 약학정보원, "빈다켈정"

(2) Teresa Coelho et al., "A guide to transthyretin amyloidosis", (2016), Amyloidosis.org

(3) Adams, D., Koike, H. Slama, M. et al., Hereditary transthyretin amyloidosis: a model of medical progress for a fatal disease, Nature Reviews Neurology 15, 387-404 (2019) doi:10.1038/s41582-019-0210-4

(4) Ruberg, F., Grogan, M., et al., Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review, JACC Vol 73, 22, 2872-2891 (2019)

(5) Barroso, F., Judge, D., et al., Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years, Amyloid (2017) Vol. 24, No. 3, 194-204,

(6) 서울아산병원 장기이식센터, '간이식, 장기이식절차 안내문'