약학 복습1 - 비마약성 진통제

포스팅 목적은 제가 만약 회사로 간다면 임상계통에 한 동안 있지 않을 것이기 때문에... 까먹지 말라는 의미에... 공부한 진통제 관련 포스팅입니다. 

진통제 계열에는 크게 마약성 진통제와 비마약성 진통제 두 가지로 분류되고, 외용 진통제, 내용 진통제 마다 또 사용하는 약물이 조금 다릅니다. 이들을 섞어서 만드는 복합성 진통제 또한 존재합니다. 그 외에 경구 복용하는 진통제와 외용 진통제들이 각각 성분들이 조금씩 다릅니다. 

통증의 분류에는 통증의 양상으로 분류한 통각수용성 통증 (nociceptive pain)과 신경병성 통증 (neuropathic pain)이 있는데 이에 사용되는 약물들이 모두 다릅니다. 우리가 보통 흔히 느끼는 통증은 통각수용성 통증이고 이에 대표적으로 사용되는 비마약성 진통제부터 보면 아세트아미노펜, NSAID 등이 있습니다. 

표 1. 비마약성 진통제 개요

종류	성분명	설명
비마약성 진통제	펜아세틴 (Phenacetin)	1887년도에 진통제로 소개 되어 약 100년간 사용되다가 1970년대에 들어 FDA에 의해 허가가 철회된 약물이다. Acetaminophen의 전신이라고 봐도 되는 약물. 신장 독성이 심해서 철회가 되었다.
	아세트아미노펜 혹은 파라세타몰 (Acetaminophen or Paracetamol)	오리지널 약에는 타이레놀, 타이레놀ER 등에 들어가 있고 약국에서 자주 볼 수 있는 카피브랜드로도 많이 들어가 있는 성분이다.  경구 투여, 주사제 등 가능하며 해열, 진통등의 효과가 있다.
비마약성 항염진통제 (NSAID)	아스피린 (Aspirin)	역사와 전통을 자랑하는 아스피린은 가장 최초의 해열 진통항염제이다. 스테로이드가 아니지만 항염 효과까지 있다고 해서 'Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs'인 'NSAID'라는 명칭을 얻었다. 이후에 이와 같은 효과가 있는 약물들을 모두 NSAID의 분류에 속하게 한 유명한 약이다.  진통제 이외에도 사용하게 되는 경우가 많아 의외로 많이 사용한다.
	이부프로펜 (Ibuprofen)	가장 많이 사용하는 NSAID 중 하나다. 오리지널 브랜드명은 Advil이나 지금은 많은 카피브랜드에도 들어가 있기도 하다.
	덱시부프로펜 (Dexibuprofen)	이부프로펜의 광학 이성질체 중 (S)-Ibuprofen 형태의 약물이다. (S)-형태의 Ibuprofen만 원하는 해열 진통항염 효과가 있기 때문에 이런 약물을 만들어 놨다.
	나프록센 (Naproxen)	NSAID 중에서 진통효과가 가장 센 것 중 하나이다. 오리지널 약품명은 Aleve.
	클로닉신 리신 (Clonixin Lysine)
전문약
비마약성 항염진통제 (NSAIDs)	록소프로펜 (Loxoprofen)
	페노프로펜 (Fenoprofen)
	플러비프로펜 (Flurbiprofen)
	셀레콕시브 (Celecoxib)	COX-2 선택적 저해제로 일반적인 NSAID들은 COX-1, 2의 선택성이 조금 균등하다면 셀레콕시브는 조금 더 COX-2에 치우쳐진 진통제이다. 이것의 장점은 위장관 부작용이 덜하다. 단점은 심혈관계 부작용이 생길 가능성이 있기 때문에 주의해야 한다.
	인도메타신 (Indomethacin)
	에토돌락 (Etodolac)
	디클로페낙 (Diclofenac)	진통효과와 항염효과가 강해서 주로 류마티스염 환자에 사용되는 NSAID. 외용제로도 사용되는 NSAID.
	멜록시캠 (Meloxicam)
	피록시캠 (Piroxicam)	내복 및 외용제로 있는 진통제. 겔, 패치 등 외용으로도 많이 활용되는 것. 베타시클로덱스트린 포합체 제형도 있음.
	나부메톤 (Nabumetone)
	설린닥 (Sulindac)	NSAID 중 신장 질환이 있는 사람들에게 고려해볼 수 있는 NSAID로 알려져 있음. 그 외 특이사항은 없는 것 같음.
	톨메틴 (Tolmetin)	급여 목록에 없음. 허가 안됐거나 보험이 안되는 약 둘 중 하나.
	디플루니살 (Diflunisal)	급여 목록에 없음. 허가 안됐거나 보험이 안되는 약 둘 중 하나.
	옥사프로진 (Oxaprozin)	급여 목록에 없음. 허가 안됐거나 보험이 안되는 약 둘 중 하나.

우선 굉장히 많은 종류의 NSAID들이 있고, 종류도 다양합니다. 

이중에서 가장 유명한 것들은 역시 일반약으로 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 등이 있겠습니다. 이러한 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 등의 약물들의 특징은 일반적으로 진통/해열 효과가 많이 먹는다고 비례하지 않는다는 점이 특징입니다. 

Dose-response of ASA, Ibuprofen, Morphine

위 그래프를 보시면 용량을 더 투여한다고 해서 더 많은 진통 효과를 볼 수 있는가를 보여주는 그래프입니다. 모르핀과 같은 마약성 진통제는 그 효능이 비례하지만, 이부프로펜이나 NSAID 들은 일정 용량을 초과하면 추가 진통 효과를 기대하기 어렵다는 점이 특징입니다. 그렇지만 여기서 용량을 더 추가하게 되면 효과는 더 증가하지 않지만 독성이 나타나게 되는 것입니다. 이러한 이유 때문에 보통 한 번에 한 알씩만 드시라고 권장드리게 되는 것입니다. 

1. 아세트아미노펜 

약국에서 볼 수 있는 흔한 아세트아미노펜 제품들

아세트아미노펜은 역사가 길고 굉장히 흔하게 접할 수 있는 브랜드인 타이레놀로 최근에 또 아스트라제네카 백신 맞았을 때 효과가 좋다는 소문에 한바탕 난리가 난 약물입니다. (다른 NSAID도 효과가 있을겁니다.) 

타이레놀은 과다복용할 시에 간 독성이 있는 것으로 알려진 약물입니다. 하루 최대 4 g (4000 mg)까지, 즉 타이레놀정 500 mg 기준으로 8정 까지 복용할 수 있습니다. 타이레놀정 500 mg는 1회 1~2정씩 복용하도록 되어 있는데, 위와 설명한 이유 대로 2정보다 많이 먹는 것은 의미가 없다고 보실 수 있습니다. 또한, 타이레놀 ER은 1정이 650 mg인 제품이 있어서 이러한 제품은 똑같이 8정이 아니라 하루 6정 (3900 mg)까지 가능하기 때문에 헷갈리지 않도록 주의해야 합니다.  

보통의 경우에는 타이레놀 때문에 문제가 되는 경우는 없습니다만, 간이 평소에 안좋거나, 술을 많이 마신 경우에 타이레놀을 먹게 되면 일반적인 경우에 독성이 안 나타날 상황이더라도 독성이 나타나는 경우들이 있습니다. 과음했을 때 아세트아미노펜은 정말 피해야겠습니다.

제형에는 흔히 우리가 복용하는 정제, 캅셀제, 그리고 병원에서는 주사제, 수액제로도 많이 사용합니다. 

2.  NSAID (이부프로펜, 나프록센)

NSAID들의 흔한 약국 제품들

이부프로펜을 비롯해 흔히 말하는 NSAID들은 작용 기전이 굉장히 분명한 약들 중 하나에 속합니다. COX (Cyclooxygenase)라는 효소를 저해해 염증 매개물인 프로스타글란딘 (PG) 생성을 억제해 해열, 항염, 진통 효과를 내는 것입니다. 다만 이러한 좋은 효과만 있으면 좋겠지만 프로스타글란딘은 인체에서 다방면으로 작용하기 때문에 과도한 기간동안 복용시에 부작용이 발생하기도 하는 약물이기도 합니다. 뒤에서는 다양한 부작용 관련해서 이야기 할 것이기 때문에 부정적으로 보일 수 있으나, 여기서 분명하게 해야할 점은 보통 진통 효과는 이부프로펜, 나프록센 등이 대체적으로 아세트아미노펜 보다는 좋다는 점이고 일반적인 경우에는 매우 안전한 일반약입니다. 

가장 흔하게 발생하는 문제점은 위장관 문제입니다. PG가 위를 보호하는 점막층을 분비하는데 중요한 신호 역할을 하는데, 이를 억제하면 위에서 점막 분비가 줄어들어 위액에 있는 산과 분해효소들에 의해 위벽이 공격을 받게 됩니다. 처음에는 속쓰림 정도로 끝날 수 있으나 이런 상황이 장기적으로 이어지게 되면 위염, 위궤양등의 문제 등으로 이어지는 경우들이 있습니다. 대개 문제를 일으키진 않지만 속쓰림이 있을 수도 있어 식후에 복용하라고 보통 권장을 하게 됩니다. 

출처: https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects

또한 NSAID들은 대개 신장 환자들에서도 조심해야 하는 약 중 하나입니다. 이는 COX 중 특히 COX-1에서 나오는 PG는 신장세입 신장의 혈류를 유지하는 역할을 하는데 NSAID들은 이러한 PG들 까지 억제를 하기 때문에 보우만 주머니 (bowman capsule), 혹은 사구체 (glomerulus)로 들어가는 수입세동맥 (afferent arteriole)이 수축하고, 결과론적으로 사구체로 가는 혈액이 줄어들어 사구체 여과율 (glomerulus filtration rate, GFR)이 줄어들게 됩니다. 정상적인 사람들에게는 문제가 되지 않는 경우가 많으나 이미 GFR이 많이 낮아져 있는 상태의 환자들에게서는 이 GFR을 유지하는데 PG의 역할이 매우 높기 때문에 이때 NSAID를 복용하게 되면 신독성이 나타나는 경우들이 있습니다. 

이런 관점에서 약물 상호작용 중에는 ACE 억제제 (Enalapril, Lisinopril,.. 등등) 혹은 ARB (Losartan, Valsartan, Irbesartan... 등등)을 복용시 수출세동맥 (efferent arteriole) 역시 수축해 GFR을 더욱 낮아지게 해서 신장에 더 큰 부담을 주는 경우가 있습니다. 이 경우에는 또 PG가 신장을 통해 칼륨 배출을 유도하는데, 칼륨 배출이 충분하지 않아서 고칼륨혈증을 일으키는 경우도 있습니다. 특히, RAAS를 억제하는 ACE 억제제와 함께 복용시 상승효과가 일어날 수 있어서 주의해야 하는 부분 중 하나입니다. 

https://www.researchgate.net/figure/Relative-COX-1-COX-2-selectivity-of-various-nonselective-NSAIDs-Note-This-chart_fig2_259722202

이런 NSAID 들 중 Diclofenac같은 일부 약물들은 COX2에 선택성을 많이 치우친 경우가 있습니다. 그중 시장에서 최고봉은 셀레콕시브 (Celecoxib)이고 유일하게 COX2 선택적으로 분류를 하고 있습니다. 셀레콕시브와 같은 경우에는 심혈관계 문제가 발생할 수 있다는 경고 라벨이 붙어있습니다. 

이와 같은 일이 일어나는 이유는 COX1에서 만들어지는 TXA2와 COX2에서 만들어지는 PGI2가 어느정도 균형을 이루어야 혈액의 정상적인 상태를 유지할 수 있는 반면, COX2만 억제하게 된다면 TXA2가 너무 많아지면서 혈전이 생성될 확률이 높아진다는 점입니다. 이 때문에 셀레콕시브보다 더 COX2 선택적인 로페콕시브 (Rofecoxib)는 약을 철회할 수 밖에 없었습니다. 이 이유 때문에 셀레콕시브는 남아있는 유일한 COX2 선택적 억제제입니다. 이와 같은 약물들은 처방을 통해서 먹는 약이기 때문에 전문가와 상담을 통해서 먹을 수 밖에 없는 약물입니다. 

이와 반면에 아스피린 (Aspirin)은 COX1을 비가역적으로 저해하는 기전을 가지게 되는데, 이런 경우에는 혈전을 오히려 방지하는 역할도 합니다. 이 때문에 아스피린이 혈전 억제제로 사용되기도 합니다만, 여기서는 자세한 내용은 다루지 않겠습니다. 

약물	1회 복용량	하루 최대 복용량
이부프로펜	200-400 mg	3200 mg
덱시부프로펜	300 mg	1200 mg
나프록센	250-500 mg	1250 mg

이부프로펜은 1회 복용량 대비 하루 최대 복용량이 많은 편입니다. 200 mg 캅셀 기준으로 16정인 반면 덱시부프로펜은 300 mg 정 기준 4정 밖에 되지 않습니다. 이 사례와 같이 NSAID 종류라고 비슷한 최대 복용량을 가지고 있을 것이라는 생각은 금물입니다.