[투자] 비보존 - #2 VVZ-149, Opiranserin의 약리 기전

이번 포스트에서는 VVZ-149, Opiranserin의 약리 기전에 대해 조사를 해봤습니다.

참고자료1:  https://adisinsight.springer.com/drugs/800038462 

일단은 Opiranserin은 Glycine GlyT2 Transporter blocker (IC50 = 0.86 µM) , Serotonin 5-HT2A receptor  antagonist (IC50 = 1.3 µM) 입니다. 이 말들이 무슨 뜻인가 하면 Opiranserin이란 약물이 방금 언급했던 생체 분자들을 억제하거나 막는다는 뜻이죠. 

일단 첫번째 생체 분자인 Glycine GlyT2 Transporter는 Glycine이라는 가장 단순한 아미노산을 세포 내로 들여보내 주는 능동 수송체 중 하나입니다. 

참고자료 2: https://link.springer.com/article/10.1007/BF02255994

여러가지 종류의 세포들이 Glycine Transporter를 갖고 있습니다. 예를 들자면 내장 점막 세포의 GlyT는 섭취한 글리신을 몸 내부로 갖고 들여오는 것을 돕고, 적혈구도 GlyT를 갖고 있어 글리신을 Glutathione에 넣는데도 사용합니다. 하지만 우리가 관심이 있는 부분인 CNS의 신경세포(Neuron, Nr)과 아교세포 (Glial cell, GC)에서는 뉴런 사이 간극에서 글리신을 빠르게 제거해 글리신이 뇌전달 작용을 못하게 막거나 ATP-dependent GLY가 Glycine을 소포체 안으로 들여보내 나중에 신호 전달에 사용하도록 하는 용도로 사용됩니다.

그 중 Opiranserin의 억제 요소는 GLYT2인데, GLYT2는 2개의 아종 GLYT2a, GLYT2b가 있다. Opiranserin은 단순히 GLYT2 억제제라고 했으니 둘 다 억제하는 것으로 추측됩니다. GLYT2가 작동하는 원리는 Na+와 Cl-의 입출입에 의한 농도 기울기를 이용한 능동 수송체입니다. 즉 ATP에 의해 만들어진 세포 기질과 외액에 의존한다는 것입니다. 

Opiranserin 외 언급된 GLYT 억제제는 다음과 같습니다.

GLYT2a Inhibitor: Amoxapine

GLYT Inhibitor: Amitriptyline, Nortriptyline, Doxepine

전부 항우울제들입니다.

Amoxapine의 부작용은 QT interval problem 등이 있고 불안감과 같은 부작용이 발생할 수 있습니다.

그 밑에 Amitriptyline 등의 약들은 ADHD 혹은 조울증 치료제로 사용되는데, 이것 역시 Heart arrhythmia 등의 Contraindication등이 있고 QT interval prolongation 등의 효과가 있습니다.

참고자료 3: http://lps3.www.ncbi.nlm.nih.gov.libproxy.snu.ac.kr/books/NBK1852/

두번째로 살펴볼 생체 분자는 Serotonin Receptor 중 5HT2A입니다. 일단 Serotonin Receptor가 왜 5-HT2인가.. 하면 Serotonin 이라는 신경전달체가 5-Hydroxytryptamine이라는 물질이기 떄문에 위와 같이 약자를 설정한 것이기 때문입니다. Serotonin Receptor의 종류는 많습니다. 그 작용도 많습니다. G-Protein Receptor이고 세포에 신호를 보내 다양한 기작을 합니다. 

GPCR RIP은 5-HT receptor와 매우 연관이 많은데, 관심있는 5-HT2A receptor는 Caveolin-1과 PSD-95와 상호작용을 하게 됩니다. 

(1) Caveolin-1/5-HT2Ar 상호작용은 C6 Glioma cell이나 HEK-293 cell 상에서 세포내 Gqα과의 증가된 커플링을 통해 Ca2+ 이온이 증가하는 것을 확인했습니다.

(2) PSD-95/5-HT2Ar 상호작용을 통해 Gqα/11의 커플링이 증가하고 리셉터의 내부화를 감소시킵니다. 

아까 5-HT2Ar의 작용에 의해 세포질 내 Ca2+ 이온이 증가한다고 했는데, 증가된 Ca2+ 이온이 특정 수치를 넘으면 CaM이라는 세포 내 조절자에 그 Ca2+ 이온들이 붙고 활성화가 되어 Phosphorylation을 합니다. 특히 이런 CaM의 작용이 뇌에선 해마의 Pyramidal neuron에 외부로의 신호를 억제하는 것으로 나타났고, CaM의 작동이상이 조울증에 관여를 하는 것이 아니냐는 의견이 제시된 적 있습니다. 

특히 이 Receptor에는 Agonist들은 불안감을 덜어내거나, 환각작용이 있는 것으로 나타났습니다. 

Opiranserin은 Antagonist 역할을 함으로 Antagonist들을 찾아봤는데 Trazodone, Mirtazapine, Metergoline, Katanserin, Nefazodone, Clozapine, Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Asenapine, Cyproheptadine, Pizotifen, LY-367, LY-265, Hydroxyzine, Niaprazine 등의 약들이 있습니다. 

이 중 좀 유명한 약인 Trazodone은 Serotonin Antagonist, Reuptake Inhibitor인데 항우울제, 항불안제로 사용하는데 심각한 부작용은 Heart Arrhythmia, 혹은 Suicide와 같은 것이 있었습니다. 

그 외 Niaprazine은 진정제, 진통제, Hydroxyzine은 졸림 등의 부작용이 있었고, Pizotifen 등은 약효가 두통 완화 등이 있었습니다. 

Conclusion

결론적으로 Mechanism of Action과 함께하는 여러가지 약들과 기전에 대해 살펴봤습니다. 

일단 CNS와 PNS에 있는 신경에 모두 작용하는 약이고, Pain에 관여하는 리셉터나 수송체를 막아서 고통을 느끼지 못하게 하는 기전입니다.

(1) GlyT2 transporter blocker는 Glycine reuptake를 막아 신경 간극의 Inhibitory signal이 잔류하게 함으로써 신호를 막는다.

(2) 5-HT2A receptor antagonist는 5-HT2A receptor의 리간드가 붙은 것을 가로막음으로써 5-HT2A receptor의 활성화가 불가능해지고, CaM의 활성화를 막음으로써 세포의 활성 (자극 신호를 전달하는 것)을 막는다.

부작용에 대한 평가: 해당 약물의 임상 성공 여부는 전적으로 약물의 Therapeutic window에 달린 것으로 보입니다. 만약에 부작용이 심하게 나타난다면 임상을 무사히 통과 못할 가능성이 높은 계열의 약물입니다. 특히 Contraindication 중에 QT interval elongation은 부정맥 (Heart arrhythmia)와 깊이 연관된 증상이고 심하면 심혈관계 문제를 일으킬 수 있습니다. 

그래도 아직까지 부작용의 케이스가 없는 것으로 알고있습니다. 투자자 분들께서는 지속적인 모니터링이 필요할 것으로 생각됩니다.