SGLT2 억제제가 심장, 신장에 도움이 되는 이유
아직 완전한 내용들이 아니라서 좀 두서없이 적었습니다.
SGLT2가 특히 약으로 사용되는 이유는 SGLT1은 소장에서의 당 흡수를 담당하고 있기 때문이라고 합니다. 신장 사구체에서는 SGLT1, SGLT2가 공존하는데 원위곡세관 (Proximal convoluted tubule)에 위치한한 SGLT2가 여과된 포도당의 90% 담당한다고 합니다.
> 신장 보호 효과
SGLT2가 신장 보호 효과를 줄 것으로 추측하고 있는 기전은 요세관사구체 피드백 (Tubuloglomerular feedback, TGF)를 통해 사구체내 압력 (Intraglomerular pressure)을 낮춰줌으로써 신장 보호효과의 중심 기전으로 생각되고 있습니다.
TGF라는 것은 사구체 치밀반 (Macula densa)가 세관 내에서의 여과액 전해질에 반응해 해당 사구체의 여과율이 조절되는는 현상입니다. 치밀반에서는 표면에 있는 NKCC2에 의해 감지되는 전해질 농도에 따라 ATP를 내보냅니다. 이 ATP는 수입 세동맥의 퓨린 수용체 P2와 아데노신 A1 수용체에 결합해 수입 세동맥의 수축을 유발하게 됩니다. 그리고 이러한 아데노신의 토리곁세포 (Juxtaglomerular cell)에 대한 효과가 RAAS 활성을 낮춰주어 사구체내 압력을 낮춰주는 것으로 알려져 있습니다.
지금까지 받은 느낌은 아직 이 기전과 관련된된 부분에 대한 설명이 불완전한 것 같습니다. 아직까지 이 효과에 대한 설명이 조금 불충분하다는 느낌이 들기도 하고 분명히 또 나중에 보면 좀 더 나은 설명이 생기고 난 뒤인 경우들이 있어서 그렇습니다.
> 심부전 적응증
SGLT2I는 보면 심근 세포의 에너지 활용을 개선하고, 심근세포 칼슘 이온 흐름 개선, 오토파지를 유발하고, 심낭외벽하 지방 (epicardial fat)을 줄여주는데 기여를 하는 것으로 나타났습니다. 이를 설명하기 위해서 혈당 조절, 이뇨 효과, 체중 감소, 혈압 감소 등을 대입해보려고 했으나 보이는 것을 모두 설명하기에는 역부족이었습니다.
그렇기 때문에 신규 메커니즘들에 대해 알아보고 있는데 생각되고 있는 메커니즘은 위와 같습니다.
지방세포가 분비하는 렙틴의 분비를 억제하게 되면 심낭외벽하 지방의 감소로 이어지나봅니다. 살을 빼야할 이유는 많고도 많습니다. 만약 이게 맞다면 내장 지방이 많다는 이유만으로도 심장 기능이 나빠진다는 이야기겠습니다. 어떻게 SGLT2I가 이것을 유도한다는지는 잘 모르는 느낌입니다.
글루카곤과 인슐린의 비율이 기존 대비 글루카곤이 많아지고 이것이 SIRT1, AMPK, HIF1,2alfa 등을 활성화 시키면서 세포 소기관의 오토파지를 일으켜 심장 기능을 개선한다고 나와 있기도 합니다.
SGLT2I는 당을 내보내는 역할도 하지만 나트륨 배설까지 같이 하게 됩니다. 세포내 나트륨 농도를 줄이기 때문에 심근의 나트륨-칼슘 교환 기능을 개선하는 역할을 한다고 하는 것입니다. 원래는 나트륨이 충분히 있어야 세포 내 칼슘 농도가 충분해지고 심근이 강하게 뛰게 되는 반면 당뇨인 환자들 중에서는 세포 내 나트륨이 과하고, 칼슘이 과하기 때문에 오히려 제대로 뛰지 못하는 경우들이 있어 개선을 보인다고 설명하고 있습니다. 다만 이런 심장에 이로운 효과가 당뇨 환자가 아닌 심부전 환자 중에서도 보고되고 있어서 다른 경로의 기전이 있을 것이라고 생각을 해볼 수 있겠습니다.
> 마치며
사실 명쾌한 설명이 있으리라는 생각으로 공부한 것은 아닙니다만 임상적으로 효과가 있다는 것을 아는 것 빼고 제대로 통합된 설명은 없었습니다. 복약 지도 하면서 정말 이것의 역할 빼고 설명할 수 없는 것은 많이 아쉽습니다. 다만 임상 자료를 보면 확실하게 신장 기능의 지표인 eGFR이 떨어지는 것을 막아준다고 나타나 있고, 심근과 관련해서는 심부전 진행의 척도인 비대해지는 진행 속도를 낮추거나 어떤 경우에는 역으로 되돌려놓는 경우들도 있었습니다. 보이는 것으로 봤을 때는 이득이 분명해 보입니다만 왜 그런 이득으로 이어지는지에 대한 설명이 좀 더 필요할 것 같습니다.
참고 문헌: