지방간 치료제 전쟁 (2) - 무슨 약이 있는가 1부
지난 글에서는 질병 그 자체에 대한 이야기를 집중적으로 했다면, 이번 글에서는 이 질병을 해결하기 위해 어떤 시도들이 있는지에 대해서 조금 깊이 알아보려고 한다. 지난 글에서 발병 원인에 대한 구체적인 경로들에 관해서 이야기를 했었는데, 이를 따라 가면서 분류하면 더 구분이 쉬울 것이다. 다만 처음에 계획했던 것처럼 모두 알아보지 못하고, 우선 절반만 알아볼 예정이다.
우선 대사성 증후군 관련된 의약품들에 대해 먼저 살펴보자.
PPAR (Peroxisome proliferator activated receptors)
이는 리간드 신호에 반응하는 핵수용체의 일종인데, 크게 3분류의 아종이 알려져 있다. 알파 아종, 베타/델타 아종, 그리고 감마 아종이 있는 것이다. 알파 아종이 활성화될 시에는 혈중 중성지방을 낮춰주고, 감마 활성화는 인슐린에 감응도를 높여 포도당의 대사를 촉진한다. 반면에 베타/감마의 활성화는 지방산의 대사를 촉진한다.
PPAR 아종에 다 작용제로 작용하는 Inventiva Pharma의 Lanifibranor는 현재 24주짜리 2b상을 완료했고, 임상 인원은 247명이었다. 임상에서 Steatosis, Activity, Fibrosis를 평가한 SAF 지표에서 감소를 달성해 임상의 1차 평가변수를 달성했다고 평가했다. 여기서 섬유증 (Fibrosis)에 대한 평가로는 위약 27% 대비 49%가 섬유증의 증가가 없어 2차 평가지표 역시 달성했다고 평가된다. 대체로 약에 대한 환자 반응은 좋으나 부작용으로 약소적인 체중 증가가 있다고 알려져 있다. 현재 FDA Breakthrough Therapy Designation이라는 FDA 혁신의약품 대상목록에 지정되어 있고 3상 중에 있는 것으로 알려져 있다.
Inventiva는 현재 유로넥스트 파리 증권거래소에 상장되어 23.1월에 4.45~5.1유로 선에서 거래되는 중이다.
GLP-1 Receptor agonists
줄여서 GLP1R이라 하면 GLP1R 작용제 (GLP1 RA)는 췌장을 비롯해 간과 중추신경계를 포함한 여러 기관에 작용한다. GLP1 RA Semaglutide는 현재 제2 당뇨병 치료제로 활용이 되고 있으나, NASH에도 활용할 가능성이 보여 320명이 참여한 72주 기간의 임상 2상을 완료했고 0.4 mg를 투여했을 때 56%의 환자에서 위약 20%대비 간 섬유증의 증가가 보이질 않았다.
Semaglutide는 현재 비만치료에 허가를 받은 Saxenda (Liraglutide)와 같은 계열의 약으로서 부작용에는 상당한 체중 감소가 있다. 대부분의 흔히 발생하는 이상반응 (Common AE, CAE)는 소화기관 계통이었으나 다른 적응증에 대한 임상에서 관찰한 것과 유사했다. 현재 임상 3상을 진행 중이다.
Semaglutide는 흥미롭게도 이미 Ozempic, Wegovy, Rybelsus라는 상품명으로 삭센다를 만든 회사에서 역시 만들고 임상하고 있는 약이다. 또한 흥미로운 점은, 알츠하이머에 대한 적응증도 임상 중이다.
사실 Novo Nordisk는 이미 많은 약들을 팔고 있는 빅파마로 분류되는 회사기 때문에 이러한 약의 성공 여부가 몇 배, 몇십 배의 차이를 나타내긴 어렵겠다고 필자는 평가하지만, NASH란 적응증은 특히 미국에서 어마어마한 포텐셜이 있는 것으로 여겨진다. 미국 NYSE에 NVO라는 티커로 상장되어 있고 23년도 1월 기준으로는 최근 4 개월 간에 약 99.8달러에서 30달러가량 상승 추세에 있다.
이번 글을 마치며
아직 이 분야에 시판되는 약이 없지만, 그만큼 사람들의 관심을 끌고 있는 점들은 그만큼 치료가 절실하고 고무적인 부분인 것 같다. 다만 지난 글은 역시 NASH의 약물을 들여다보기 위해 기전적(mechanistic)인 관점에 너무 치중했다는 생각이 들었다. 이 질병을 대하는 치료적인 관점에서는 질병의 원인인 지방간증 (Steatosis), 그리고 그로 인한 섬유증 (Fibrosis), 그리고 최종 병증인 간경화 (Cirrhosis)에 대한 평가가 이루어지고 있는데 임상에서 중요하게 생각하는 부분은 간경화와 직접적으로 연관이 있는 섬유증과 섬유증을 되돌리는 측면을 중요시하는 것 같다. 다만 여태껏 약들의 평가를 보면 여전히 섬유증을 되돌린다고 평가되는 약들은 없고, 섬유증의 진행을 막아주는 효과들이 대부분인 것 같다. 이 부분은 현재 이를 제대로 평가할 수 있는 지표가 없는 것이기도 해서 그런 측면이 없지 않아 있는 것 같기도 하다. 따라서 앞으로 이 분야에서 성공하는 약이 나온다고 가정했을 때 중점적으로 봐야 할 것은, 섬유증의 진행을 되돌릴 수 있는지를 가늠할 수 있는가가 질적으로 우위를 가리고, 만약 그 우위를 가릴 수 없다면 어떤 약이 양적으로 더 섬유증의 진행을 막아줄 수 있는지가 그 다음 관전 포인트이다.
일각에서는 NASH, NAFLD의 워낙 복합적인 경로 때문에 약들 역시 HIV나 결핵에 쓰이는 요법처럼 복합적인 약으로 가야 한다는 의견도 있다. 따라서 이런 의견들이 임상에 얼마나 수용될지는 앞으로 봐야 할 관점인 것 같다. 다만 이러한 의견이 충분히 입증될 때까지 시간은 얼마나 걸릴지 알 수 없는 일이다.