지방간 치료제 전쟁 (1) - NASH가 쟁점이다
NAFLD와 NASH란 무엇인가?
NAFLD, NASH는 흔히 간에 생기는 병증 중에서 최근까지 가장 미스테리한 부분이었다. 이유는 다양하나, 가장 큰 부분은 과거에 생각했을 때는 지방간의 가장 큰 원인은 술이었고, 술을 마시지 않으나 지방간이 되는 부분이 이상하기 때문에 이렇게 분류가 되었던 것 같다. 그리고 그 이후 긴 시간이 지난 후에도 명확하게 특정 원인이 ‘지방간’의 원인이라고 특징짓기 어려우니 굳어진 것이겠다.
그런 배경을 뒤로 하고 잠깐 NAFLD, NASH가 무엇인지 살펴보자면, NAFLD는 Non-alcoholic fatty liver disease의 약어로 비알코올성 지방간증 그 자체를 의미하고, NASH는 Non-alcoholic steatohepatitis의 약어이며 비알코올성 지방간염이다. 무슨 차이이냐, NAFLD는 그냥 지방간이 나타났지만, 꼭 염증이 있을 필요는 없는 것이다. NASH는 지방간에 염증까지 발생한 상태라면, NAFLD는 지방간만 있어도 된다는 것이다. 결국 NASH이면 NAFLD가 있는 것이고, 문제가 되는 상황은 NAFLD보다는 NASH일 것이다.
얼마나 흔하고 누구에게 주로 나타나는가
사실 지방간 자체는 당장 표시 나는 문제로 나타나지 않기 때문에 유병률이 정확하지 않을 것인 것 같다. 자료를 살펴보면 미국에서 NAFLD의 유병률이 10~46%라는데 일단 오차 범위가 너무 넓어서 유의미한 논의가 나오기는 힘들 것 같다. NASH는 이미 간염으로 발병했기 때문에 오차가 훨씬 적고 미국에서 3~5% 정도의 유병률이라 한다. 세계적으로 NAFLD는 6~35% 정도로 추정하고 있다. 위험 인자 중에서 가장 유의미한 것은 2형 당뇨병, 지질이상혈증 두 가지로 뽑을 수 있을 것 같다. NAFLD는 보통 40~50대에서 흔히 많이 나타나고, 비만일수록 더 많다고 한다. 당연히 병의 정의상 술을 마시지 않는 사람에게서 나타나는 병이다.
원인이 무엇인가
이 현상에 대해 많은 고찰과 실험, 여러 가지 연구들이 동반되어 많은 원인이 규명이 되었는데, 하나가 꼭 지방 간증의 원인이 될 수 있다기 보다는, 복합적인 현상일 수 있다는 의견이 지배적이다.
우선 논문에서 차용한 그림을 보면 여태껏 얼마나 많은 실험과 연구가 동반되었는지 알 수 있다. 복잡하지만, 그래도 큰 줄기로 원인에 대해 나눠볼 수 있을 것이다. 가장 첫번째는 지방의 축적 과정에 대한 것인데, 가장 먼저 눈에 띄는 것은 인슐린 저항성의 증가로 인한 원인이다. 이로 인한 당의 증가는 결국에 지방합성을 촉진하면서 지방간을 유도할 수 있다. 그다음은 SREBP-1 단백질이 관여하는 모든 중성지방의 합성 증가다. 순수하게 세포가 합성하는 중성지방의 합성이 촉진되어서 지방간이 형성하는 경우다. 마지막 세 번째는 VLDL 합성 자체가 저해되는 경우인데, 이 경우는 간에서 합성된 중성지방을 내보내질 못해서 간에 지방이 축적되는 경우이다. 이렇게 크게 3가지 줄기를 통해 간에 지방이 축적될 수 있다. 다만 축적만 된다면 NAFLD에 해당이 되겠고, 여기서 염증이 발생해 지방간염으로 발전해야 문제가 된다고 볼 수 있는데, 지방 자체가 염증의 원인인지, 염증이 지방간을 초래하는지에 대해 의견이 조금 분분한 부분이 있다.
어쨌든 이 글에서는 설명을 위해 지방 축적의 경로를 먼저 설명했고, 지방이 쌓이게 된다면 간에서 무슨 문제가 일어나는지가 그다음이다. 지방간이 형성된다면 크게 두 가지 문제점이 생기는데 지방은 물에 잘 녹지 않기 때문에 세포막에 포장이 되기 마련이다. 이렇게 지방이 포장되는데 필요한 기관이 소포체인데, 소포체가 과다한 활동을 나타나게 되면 결국 세포 사멸 경로로 가게 되어 간 세포가 죽는 일이 발생할 수 있다. 또 지방이 많아지면, 미토콘드리아에서 지방의 연소가 늘어나게 되는데, 이때 활성산소가 많이 발생하게 되어 세포에 산화적 스트레스가 쌓이게 된다. 이 역시 세포가 쉽게 사멸하는 데 일조하고, 질병이 진행하면서 미토콘드리아의 DNA에 영향을 미친다고 알려져 있다. 최종적으로는 이러한 세포 사멸, 그리고 면역 세포들이 청소하는 과정이 반복되면서 별 세포 (stellate cell)들이 활성화되면서 콜라겐이 축적되고, 간염의 특성 중 하나인 경화가 일어나는 것이라 알려져 있다.
위에서 소개된 도식에 현재까지 연구된 비알코올성 지방간 원리의 거의 모든 원인이 나타나 있는데, 이를 이용해 다음 글에서는 NASH를 대항해 어떤 물질들이 개발되고 있는지를 알아보려고 한다.