신개념 수면제 오렉신 길항제, 큐비빅 (Quviviq)
작년, 2022년에 발매된 약 중에 또 수면제 신약이 하나 탄생했다. 근래 들어서 나오기 시작한 신개념 형태의 수면제로 업계에선 스틸녹스 (졸피뎀)을 넘어서는 것이 아닌가 하는 기대를 하고 있는 것 같다. 물론 이런 종류의 약으로는 첫 번째는 아니다.
여전히 의존성이 생기긴 하지만, 우려할 부작용이 졸피뎀에 비해서 적다는 장점이 있다.
큐비빅 (Quviviq)은 Idorsia라는 스위스 제약회사다. 아직 소규모, 적자 회사이기 때문에 시장 확장력은 빠르진 않은 것 같다. 그렇게 생각하는 이유는 큐비빅 이것은 우리나라에 아직 안 들어왔기 때문이다.
큐비빅의 성분명은 다리토렉산트 (Daridorexant)다. 큐비빅의 경우 오렉신 수용체 (Orexin receptor)를 막음으로써 각성 효과를 차단하는 방식으로 잠을 유도한다. 오렉신-1 (OX1R), 오렉신-2 (OX2R) 두 가지 종류를 모두 차단하는 약이다. 그렇기 때문에 이 약의 분류를 Dual Orexin Receptor Antagonist라고 해 줄여서 DORA (도라)다. 마치 여자 이름과 같은 분류라서 외우기가 쉬울 것 같다. 어쨌든 Orexant로 끝나는 계열의 약 Orexin Antagonist를 줄여서 Orexant 계열 의약품이다.
여기서 중요한 오렉신 수용체는 무엇을 할까?
오렉신에 작용하는 단백질은 Orexin A, 또는 Hypocretin-1 그리고 Orexin B, 또는 Hypocretin-2로도 불린다. de Lecea에서 보고한 논문에서는 뇌하수체 전엽에서 분비된다는 점에서 Hypocretin이라 부른 것이고, Sakurai에서 보고한 것은 먹는 것을 조절한다는 점을 착안해 이름을 붙인 것이다. 그리고 이 두 분자는 각각 GPCR인 오렉신1 수용체 (Orexin 1 Receptor, OX1R), 그리고 오렉신2 수용체 (Orexin 2 Receptor, OX2R)에 붙게 된다. 처음 보고됐을 때에는 식욕을 조절한다고만 보고가 되었지만, 쥐에서 오렉신 유전자를 제거한 쥐와 제거하지 않은 쥐를 비교했을 때 음식을 더 많이 먹지 않고도 더 살이 찐 것으로 보아 세포들의 기능까지도 조절하는 것으로 보인다는 실험 결과가 있다. 이 수용체가 또 취침 기상의 사이클과도 관여를 하기 때문에 지금과 같은 미국에서의 수면제 허가 사항이 나왔다. 그 외에도 에너지 대사, 신경 및 내분비 조절, 포도당 대사, 에너지 항상성 유지에도 기여를 한다는 실험 결과가 있다.
이렇게 많은 작용을 하기 때문에, 앞으로도 새로운 허가증이 나올 수 있다는 가능성을 시사하긴 한다. (포도당이 오렉신을 억제하는 것을 보니, 이것을 보면 식후 식곤증이 오는 비밀을 엿볼 수 있다.)
오렉신은 베타 2 교감 신경을 활성화 시킴으로써 말초에서 에너지 소비를 증가시킨다. 이런 효과 때문에 오렉신 신경이 망가진 사람들은 에너지를 제대로 사용하지 못하기 때문에 비만인 경우가 많다고 한다.
또 오렉신이 관여하는 부분이 뇌의 보상 시스템과도 관련이 있다는 연구결과가 있다. 특히 오렉신 시스템이 망가진 환자에서는 특히 기면증이 많은데, 이러한 환자에게 암페타민과 유사한 약물을 투여했을 때 중독이 전혀 일어나지 않았다는 점이다. 즉, 오렉신이 망가지면 중독 역시 잘 일어나지 못한다는 점을 착안해 뇌의 보상 체계가 이와 관련이 있다는 것을 시사한다는 점이다.
또 오렉신 계통은 학습과도 연관이 있는 것으로 실험 결과가 나타났는데, 오렉신이 장기 기억을 담당하는 뇌의 영역인 해마 (Hippocampus)의 뇌 가소성을 조절한다는 쥐 실험 결과가 있다. 단순 학습 뿐만 아니라 얼굴이나 이름과 같은 사회적인 기억력에도 영향을 주는 것으로 나타났다. 주목할 점은 신체적인 운동이 오렉신A의 분비를 촉진한다는 것이다. 운동이 학습에 영향을 준다는 것을 시사하는 바가 있는 것이다.
오렉신 수용체 길항제
22년도에 허가 받은 성분명은 다리도렉센트 (Daridorexant)이다. 다만 이 계열의 약은 앞서 출시된 2가지 약이 있는데 그것은 각각 벨솜라 (Suvorexant), 데이비고 (Lemborexant)이고 현재 Suvorexant, Lemborexant, Daridorexant 전부 수면제로 사용이 되고 있다. 아직 국내에는 출시된 것이 없다는게 좀 아쉬운 점.
기대 효능
불면증 평가에 3가지 지표가 사용이 되었는데 이 중 WASO는 밤에 잠이 들고 나서 중간에 잠을 깨게 되는 경우에 잠이 깨 있는 총 시간을 말한다. 즉, 중간 중간 잠을 설치는 총 시간을 말하는 것인데 기본적으로 불면증이 있는 사람들은 잠이 들더라도 잠을 설치는 시간이 길어서 제대로 된 숙면을 취하지 못하는 것이다. 약을 복용한 사람들은 대조군에 비해 이런 시간이 25 mg 복용군에서는 평균 12분, 50 mg에서는 평균 23분 짧아졌다. 시간이 지남에 따라 효과가 살짝 줄어드는 것이 관찰이 된 듯 하다.
또 잠이 드는 시간까지는 일반적으로 1시간 조금 넘게 드는 반면, 약을 복용하는 사람들은 약 30분이 줄었다. 즉 잠이 오는 시기 역시 줄게 되는 것으로 보고되었다.
마지막으로 주관적인 총 수면 시간 (sTST)는 약 30-40분 증가했고, 시간이 지남에 따라 오히려 더 증가했다. 사실 지속적으로 개선되는 수면의 질로 인해 전반적인 수면 만족도가 증가하는 것 같기도 하다.
마치며
아직 잘 알려지지 않은 의약품을 공부하면서 잘 모르던 생리학 공부도 하게 되어 굉장히 흥미로운 듯 하다. 아직 국내에 출시되지 않은 종류의 의약품이지만, 곧 출시될 가능성이 높다고 본다.
참고문헌:
1. Frontiers, The Orexin/Receptor System: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential for Neurological Diseases
2. FDA Label, Quviviq (Daridorexant)
3. Frontiers, Orexin System: The Key for Healthy Life